| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RHEUMATOID ARTHRITIS |
| ARTRITIS REUMATOIDE |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RHEUMATOID ARTHRITIS |
| ARTRITIS REUMATOIDE |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of TCZ given as monotherapy in RA patients with active disease, in terms of rate of patients reaching good or moderate EULAR response, at week 24. |
| El objetivo principal de este proyecto es evaluar la eficacia de Tocilizumab (TCZ) (anticuerpo monoclonal anti-receptor de la IL-6 humana) administrado en monoterapia en pacientes con Artritis reumatoide (AR) activa, mediante respuesta EULAR a las 24 semanas del inicio de tratamiento. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy, of TCZ given as monotherapy in RA patients with active disease, by change in disease activity score DAS28 of EULAR response, from baseline to week 24,
To assess, in patients treated with TCZ in monotherapy RA activity as DAS28, SDAI and CDAI.
To assess efficacy, in patients treated with TCZ in monotherapy, as per ACR criteria.
To evaluate the efficacy, of TCZ given as monotherapy in RA patients with active disease, by change in disease activity score DAS28 of EULAR response, from baseline to week 24, in the subgroups. To determine the percentage of RA patients that, after a six months treatment with TCZ given as monotherapy, achieve LDA by the score ?DAS28?.To assess safety of TCZ as monotherapy during the study period. To assess HRQL of patients treated with TCZ as monotherapy in the subgroups
To describe reasons why study RA patients are considered candidates to be treated with a biological compound as monotherapy following protocol recommendations. |
Evaluar la eficacia de TCZ administrado en monoterapia en pacientes con AR activa, en término de cambio de DAS28 de respuesta EULAR entre visita basal y visita a las 24 semanas de tratamiento.
Evaluar la actividad de la AR mediante los índices SDAI, CDAI y DAS28.
Evaluar la eficacia mediante los criterios del ACR (porcentaje de pacientes con ACR20, ACR50 y ACR70).
Evaluar la eficacia en pacientes con AR activa en tratamiento con TCZ en monoterapia a través del cambio en la puntuación del índice de actividad de la enfermedad DAS-28 entre la visita basal y la semana 24, en los subgrupos
Determinar el porcentaje de pacientes que a la semana 24 de tratamiento, consiguen una baja actividad de la enfermedad según la puntuación del índice DAS28.
Evaluar la seguridad de TCZ en monoterapia durante el periodo del estudio.
Evaluar la CVRS de los pacientes con AR tratados con TCZ en monoterapia en los siguientes subgrupos: |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to give written informed consent and comply with the requirements of the study protocol.
2. Patients with moderate or severe RA diagnosed at least 6 months before inclusion.
3. Patients at least 18 years of age.
4. DAS28 >3.2 at baseline.
5. Oral corticosteroids dose in patients under such treatment should be ?10 mg prednisone [or equivalent] and stable at least within the month prior to [TCZ] treatment initiation (day 1). Patients may have been treated with stable doses of NSAIDs during the month prior to inclusion.
6. Receiving treatment on an outpatient basis.
7. Females of childbearing potential and males with female partners of childbearing potential may participate in this study only if using reliable means of contraception (e.g., physical barrier [patient or partner], contraceptive pill or patch, spermicide and barrier, or intra uterine device) during the study and for at least 3 months following the last dose of TCZ.
8. If female of childbearing potential, the patient must have a negative pregnancy test at Screening and Baseline visits.
9. Patients on MTX as a single treatment or in combination with a biological agent, or patients treated with a biological agent as monotherapy, who present or have presented intolerance or lack of adherence or safety problems to MTX.
10. MTX treatment should have been discontinued 4 weeks before baseline visit. |
1. Pacientes con capacidad y disposición para otorgar consentimiento informado por escrito y cumplir los requisitos del protocolo de estudio.
2. Pacientes con AR, según criterios ACR 1987, activa de moderada o severa diagnosticados al menos 6 meses antes de la inclusión.
3. Edad > = 18 años
4. DAS28 >3,2 en la visita basal
5. Si están recibiendo corticoides, será a dosis?10 mg de prednisona (o equivalente) y estables al menos durante el mes previo a iniciar tratamiento con TCZ (día 1). Los pacientes pueden haber estado recibiendo tratamiento con AINEs a dosis estables durante el mes previo a la inclusión.
6. Pacientes que reciben tratamiento en régimen ambulatorio.
7. Las mujeres potencialmente fértiles y los varones cuyas parejas sean potencialmente fértiles sólo podrán participar en el estudio si utilizan medios anticonceptivos fiables (ej. métodos de barrera [el paciente o su pareja], anticonceptivos orales o en parche, espermicida y método de barrera o dispositivo intrauterino) durante el periodo del estudio y al menos 3 meses después de recibir la última dosis de TCZ.
8. En las mujeres potencialmente fértiles el test de embarazo deberá ser negativo en la visita de selección y en la basal.
9. Pacientes en tratamiento con MTX, sólo o en combinación con un agente biológico, o en tratamiento con un biológico en monoterapia, que presenten o hayan presentado intolerancia, o falta de adherencia, o problemas de seguridad con el MTX. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
General:
1. Patients with lack of peripheral venous access.
2. Patients who have previously failed to more than two biologics.
3. Exposure to TCZ at any time prior to Baseline.
4. Treatment with any investigational agent within 4 weeks (or five half-lives of the investigational drug, whichever is longer) of Screening.
5. Previous treatment with any cell-depleting therapies, including investigational agents or approved therapies, some examples: CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti CD19, and anti-CD20.
6. Treatment with IV gamma globulin, plasmapheresis within 6 months of Baseline.
7. Intra-articular or parenteral corticosteroids within 4 weeks prior to Baseline.
8. Immunization with a live/attenuated vaccine within 4 weeks prior to Baseline.
9. Any previous treatment with alkylating agents such as chlorambucil, or with total lymphoid irradiation.
10. History of severe allergic or anaphylactic reactions to human, humanized, or murine monoclonal antibodies.
11. Evidence of serious uncontrolled concomitant cardiovascular, nervous system, pulmonary (including chronic obstructive pulmonary disease), renal, hepatic, endocrine (including uncontrolled diabetes mellitus), or gastrointestinal (GI) disease.
12. History of diverticulitis, diverticulosis requiring antibiotic treatment, or chronic ulcerative lower GI disease such as Crohn?s disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI conditions that might predispose to perforation.
13. Known active current or history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial, or other infections (including but not limited to tuberculosis [TB] and atypical mycobacterial disease, hepatitis B and C, and herpes zoster, but excluding fungal infections of nail beds).
14. Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV antibiotics within 4 weeks of Screening or oral antibiotics within 2 weeks of Screening.
15. Active TB requiring treatment within the previous year. All Patients will be screened for latent TB in accordance to the SER/AEMS guidelines24. Patients treated for TB with no recurrence in 3 years are permitted.
16. Current liver disease as determined by the Investigator.
17. Evidence of active malignant disease, malignancies diagnosed within the previous 10 years (including hematological malignancies and solid tumors, except basal and squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix uteri that has been excised and cured), or breast cancer diagnosed within the previous 20 years.
18. Pregnant women or nursing (breast feeding) mothers.
19. Patients with reproductive potential not willing to use an effective method of contraception.
20. History of alcohol, drug, or chemical abuse within 1 year prior to Screening.
21. Neuropathies or other conditions that might interfere with pain evaluation.
22. Serum creatinine >1.4 mg/dL (124 ?mol/L) in female patients and >1.6 mg/dL (141 ?mol/L) in male patients.
23. Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase >1.5 times upper limit of normal (ULN)
24. Total bilirubin >ULN.
25. Platelet count <100 x 109/L (100,000/mm3).
26. Hemoglobin <85 g/L (8.5 g/dL; 5.3 mmol/L).
27. White blood cells <3.0 x 109/L (3000/mm3).
28. Absolute neutrophil count <2.0 x 109/L (2000/mm3)
29. Absolute lymphocyte count <0.5 x 109/L (500/mm3). |
1. Pacientes con falta de acceso periférico venoso.
2. Pacientes con fracaso previo a más de dos biológicos.
3. Tratamiento previo con TCZ en cualquier momento antes de la visita basal.
4. Tratamiento con cualquier agente en investigación en las cuatro semanas previas a la visita de selección (o periodo equivalente a cinco semividas del fármaco en investigación; a tener en cuenta el periodo más largo).
5. Tratamiento previo con terapias que producen depleción celular, incluyendo agentes experimentales o tratamientos aprobados; algunos ejemplos: CAMPATH, antiCD4, antiCD5, antiCD3, antiCD19 y antiCD20).
6. Tratamiento con gammaglobulina intravenosa o plasmaféresis en los 6 meses previos a la visita basal.
7. Corticoides intra-articulares o parenterales en las 4 semanas previas a la visita basal.
8. Inmunización con una vacuna viva/atenuada en las cuatro semanas previas a la visita basal.
9. Tratamiento previo con agentes alquilantes, como clorambucilo, o con irradiación linfoidea completa.
10. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
11. Evidencia de enfermedad grave concomitante no controlada, cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), renal, hepática, endocrina (incluida la diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal.
12. Antecedentes de diverticulitis, o de diverticulosis que requiera tratamiento con antibióticos, o de enfermedad ulcerosa crónica del tracto GI inferior como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa u otras condiciones GI inferiores sintomáticas que pudieran predisponer a las perforaciones.
13. Infecciones conocidas activas, o historia de infecciones conocidas recurrentes de tipo micobacterianas, fúngicas, víricas o bacterianas (entre las que se incluyen, pero no exclusivamente, la tuberculosis, la enfermedad micobacteriana atípica, la hepatitis B y C, el herpes zoster, pero se excluyen las infecciones fúngicas del lecho ungueal).
14. Cualquier episodio importante de infección que haya requerido hospitalización o tratamiento con antibióticos por vía intravenoso en las 4 semanas previas a la visita de selección o antibióticos por vía oral en las 2 semanas previas a la visita de selección.
15. TB activa que requiera tratamiento en el último año. Se realizará cribado de TB latente en todos los pacientes según directrices de la SER/AEMPS (42). Los pacientes tratados por tuberculosis sin recurrencias en los últimos 3 años no serán excluidos.
16. Enfermedad hepática en curso según determine el investigador principal.
17. Evidencia de neoplasia maligna activa, neoplasias malignas diagnosticadas en los 10 años anteriores (incluidos los tumores sólidos y hematológicos, excepto el carcinoma basocelular y el de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ de cuello uterino que haya sido extirpado y curado), o cáncer de mama diagnosticado en los 20 años anteriores.
18. Mujeres embarazadas o lactantes.
19. Pacientes con potencial reproductivo que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo efectivo.
20. Antecedentes de alcoholismo, drogadicción o toxicomanía en el año previo a la visita de selección.
21. Neuropatías u otras afecciones dolorosas que puedan interferir en la evaluación del dolor.
22. Creatinina sérica >1,4 mg/dl (124 µmol/l) en mujeres y >1,6 mg/dl (141 µmol/l) en hombres.
23. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
24. Bilirrubina total >LSN.
25. Recuento de plaquetas < 100 x 109/l (100.000/mm3).
26. Hemoglobina <85 g/L (<8,5 g/dL, 5,3 mmol/L).
27. Leucocitos <3,0 x 109/L (3000/mm3).
28. Neutrófilos, valor absoluto, <2,0 x 109/L (2000/mm3).
29. Linfocitos, valor absoluto, <0,5 x 109 /L (500/mm3). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of patients reaching good or moderate EULAR response, at week 24 |
| Tasa de pacientes que alcanzar respuesta EULAR moderada o buena, a las 24 semanas |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DAS 28 (Disease Activity Score): It includes 4 variables: TJC (tender joint count), SJC (swollen joint count), ESR/PCR (erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein) and VAS (visual analogue scale for pain assessment). Cut-off points for DAS28 are: DAS28<2.6 remission, 2.6<DAS28 ?3.2 LDA, 3.2<DAS28 < 5.1 moderate activity, DAS28 ? 5.1 severe activity.
- CDAI (Clinical Disease Activity Index): It is obtained from TJC + SJC + patient?s VAS + physician?s VAS. Results can fall under the following cut points: remission <2.8, low activity 2.8-10, moderate 10-22 and high >22.
- SDAI (Simplified Disease Activity Index): It is calculated by adding TJC, SJC, , patient?s VAS, physician?s VAS and C-reactive protein result (mg/l). Index categories are: remission (<3.3), low activity (<11), moderate activity (11<SDAI<26) and high activity (?26).
- ACR response criteria: 20%/50%/70% improvement in swollen joints count, tender joints count, and in at least three of the following: patient?s global assessment, physician?s global assessment, patient?s VAS, physical function questionnaire (HAQ), ESR or C-reactive protein.
Safety Variables
- The safety of treatment will be assessed by adverse events (AE) reported by patients or diagnosed by the investigator. All AEs will be described, and graded. Relationship of the AE to the administration of tocilizumab will be determined by the investigator. All serious adverse events (SAEs) will be reported to Roche within 24 hours.
- Any adverse event occurring during the study will be documented in the clinical chart. |
Variables de eficacia
- Índice DAS 28: incluye la valoración de 4 variables para el cálculo del índice 28 que son el NAD, NAT, VSG/PCR, y la EVA del paciente. Las categorías del DAS 28VSG son: <2,6 remisión, 2,6<DAS28?3,2 baja actividad, 3,2<DAS28<5,1 actividad moderada, ?5,1 actividad alta.
-Índice CDAI: es la suma NAD+NAT+EVA paciente + EVA valoración del médico. Se clasifica en 4 categorías; remisión <2,8, baja actividad 2,8-10, moderada 10-22 y alta >22.
-Índice SDAI: es la suma NAD, NAT, EVA paciente y EVA del médico y el valor de la PCR en miligramos/litro. El índice se categoriza en: remisión (<3,3), actividad baja (<11), actividad moderada 11<SDAI<26 y actividad alta />26).
-Criterios de respuesta ACR. Mejoría del 20%/50%/70%. Recuento de articulaciones inflamadas, recuento de articulaciones dolorosas y mejoría en al menos 3 ítems: valoración global del paciente, valoración global del médico, escala de dolor del paciente, cuestionario de función física HAQ, VSG o PCR.
Variables de seguridad
-La seguridad del tratamiento se evaluará mediante el registro de los AA comunicados por los pacientes o diagnosticados por los investigadores. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio de intervención, no controlado, multicéntrico, con dos cohortes de pacientes |
| Interventional, prospective, multicenter, not controlled, with two cohort study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Sponsor reserves the right to suspend or evoke the study under the conditions specified in Article 26. Suspension and revocation of the authorization of the clinical trial. RD 223/2004 of 6 February, which regulates clinical drug trials. |
| El Promotor se reserva el derecho a suspender o evocar el estudio bajo las condiciones especificadas en el Artículo 26. Suspensión y revocación de la autorización del ensayo clínico. REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
