Clinical Trial Results:
REASURE: A phase II randomised trial of biomarkers to assess (dose-) response in patients with metastatic castration resistant prostate cancer treated with radium-223
Summary
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EudraCT number |
2013-004055-20 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
06 Oct 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Oct 2024
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First version publication date |
17 Oct 2024
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Other versions |
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Summary report(s) |
Radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer: whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging scanning to assess response |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCR4108
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN17805587 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
REC Reference Number: 14/LO/1385, ICR-CTSU Protocol Number: ICR-CTSU/2013/10040 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institute of Cancer research
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Sponsor organisation address |
15 Cotswold Road Sutton, SM2 5NG, London, United Kingdom, SM2 5NG
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Public contact |
Aude Espinasse, The Institute of Cancer Research, reasure-icrctsu@icr.ac.uk
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Scientific contact |
Aude Espinasse, The Institute of Cancer Research, REASURE-icrctsu@icr.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Jan 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Jan 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Oct 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The principal research question is: can response to radium-223, in patients with CRPC and bone metastases, be measured reliably by functional imaging and/or circulating biomarkers? The primary objective is to evaluate patients' response to treatment using a type of imaging technique called whole body diffusion-weighted MRI (DW-MRI).
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Protection of trial subjects |
For trial entry and optional tissue donation, patients were given a verbal explanation, discussion and written information. The Principal Investigator at each site was responsible for ensuring written informed consent was obtained for each patient. Eligible patients were given as much time as they needed to consider, ask questions and come to a decision about entering the trial, prior to giving consent for entering the trial. The patient information sheet described which parties would have access to their identifiable personal information and patients were asked to give consent to this. The trial was overseen by an Independent Data Monitoring Committee, who reviewed the accumulating trial data and could recommend stopping the trial if there was any cause for concern about patient safety and if this were the case the patient's oncologist would be notified.
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Background therapy |
none | ||
Evidence for comparator |
The evaluation of bone predominant disease in patients with metastatic prostate cancer remains challenging. As yet, there is no reliable method to assess and quantify treatment response. Therefore bone metastases are often regarded as non-measurable disease by standard RECIST (v1.1)/PCWG2 criteria [40]. Criteria exist which use radiographic changes to measure response but these are relatively insensitive, taking a number of months for changes to occur [41]. In addition, the criterion of sclerosis of previously osteolytic metastases is not relevant for metastatic disease that is predominantly sclerotic at baseline (as is common in prostate cancer). Given that assessment of response of bone metastases is insensitive and often non-specific, in practice a combination of clinical, biochemical (e.g PSA and ALP) and radiological measures are currently used. However, more accurate means of monitoring response are required to inform early treatment failure or success. Radium-223 was the first bone targeted alpha emitter to be tested in phase III studies. It has demonstrated improved survival for this group of patients with a favourable risk/benefit profile. Radium-223 was approved by the FDA in May 2013 for the treatment of CRPC with bone metastases and was granted marketing authorisation in the EU in November 2013. It is currently authorised to be marketed in more than 43 countries. The present study will explore the role of functional imaging and circulating biomarkers to assess response to radium-223 and potential dose-response relationships. | ||
Actual start date of recruitment |
27 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 39
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Worldwide total number of subjects |
39
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
2
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From 65 to 84 years |
37
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 7/2015 and 6/2017, 39 patients were recruited from 3 UK hospital sites. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Inclusion criteria included histologically/cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate with castrate resistant disease, serum PSA≥2ng/ml, ECOG performance status 0-2, life expectancy > 6 months, and multiple skeletal metastases (≥2 hotspots). | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
REASURE trial overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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55 kBq/kg Radium 223 | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants in this arm were allocated to receive 55 kBq/kg of Radium 223. Allocation ratio between the 2 arms was 1:1. Treatment allocation was via minimisation with a random element; balancing factors included patient weight, total ALP and current bisphosphonate use. Dose allocation was not blinded. Patients received treatment with radium-223 at the allocated dose via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Radium 223
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received treatment with radium-223 at 55 kBq/kg via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles.
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Arm title
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88 kBq/kg Radium 223 | ||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received treatment with radium-223 at the 88 kBq/kg via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Radium 223
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients received treatment with radium-223 at 88 kBq/kg via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
55 kBq/kg Radium 223
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Reporting group description |
Participants in this arm were allocated to receive 55 kBq/kg of Radium 223. Allocation ratio between the 2 arms was 1:1. Treatment allocation was via minimisation with a random element; balancing factors included patient weight, total ALP and current bisphosphonate use. Dose allocation was not blinded. Patients received treatment with radium-223 at the allocated dose via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
88 kBq/kg Radium 223
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Reporting group description |
Patients received treatment with radium-223 at the 88 kBq/kg via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients randomised
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Subject analysis set title |
Imaging study population
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Excludes patients with key eligibility deviations
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End points reporting groups
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Reporting group title |
55 kBq/kg Radium 223
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Reporting group description |
Participants in this arm were allocated to receive 55 kBq/kg of Radium 223. Allocation ratio between the 2 arms was 1:1. Treatment allocation was via minimisation with a random element; balancing factors included patient weight, total ALP and current bisphosphonate use. Dose allocation was not blinded. Patients received treatment with radium-223 at the allocated dose via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||
Reporting group title |
88 kBq/kg Radium 223
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Reporting group description |
Patients received treatment with radium-223 at the 88 kBq/kg via IV administration every 4 weeks for up to 6 cycles. | ||
Subject analysis set title |
ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients randomised
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Subject analysis set title |
Imaging study population
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Excludes patients with key eligibility deviations
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End point title |
DW-MRI response by global median ADC [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From 1st injection until end of cycle 6.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was included because the primary endpoint was assessment of response rates with no formal comparison between groups. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Qualitative DW-MRI response | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From 1st injection up to cycle 6.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DW-MRI response according to mean ADC in 5 target lesions | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From 1st injection until end of cycle 6.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Best qualitative response according to Fluoride PET-CT | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From 1st injection until end of cycle 6.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Best qualitative response according to Choline PET-CT | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From 1st injection until end of cycle 6.
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Notes [2] - Choline PET-CT not available for 1 patient [3] - Choline PET-CT not available for 1 patient |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ALP response | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Total ALP response is defined as ≥30% reduction of the blood level compared to the baseline value, assessed up to the end of treatment, confirmed by a second total-ALP value approximately 4 or more weeks later.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measured up to the end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to ALP progression | ||||||||
End point description |
Time to total ALP progression is defined as time from trial entry and first documented ALP progression. ALP progression is defined as:
• In patients with no decline from baseline, ≥25% increase from baseline at least 12 weeks from baseline;
• In patients with initial an decline from baseline, ≥25% increase from the nadir confirmed by a second value 3 or more weeks later.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From trial entry until ALP progression
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PSA response | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Total PSA response is defined as ≥50% reduction of the blood level compared to the baseline value, assessed up to the end of treatment, confirmed by a second total-ALP value approximately 3 or more weeks later. Cycle 1 PSA values are used as a baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measured up to the end of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to PSA progression | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From trial entry to PSA progression
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
CTC response | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall CTC response is defined as a CTC conversion (from >5 cells/7.5ml blood at baseline to <5 cells/7.5mls confirmed by 2 readings 4 weeks apart) or a CTC fall (at least 30% fall in CTCs compared to baseline).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measured upto the end of treatment.
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Notes [4] - Patients are required to have baseline CTC>5 to be evaluable for CTC response [5] - Patients are required to have baseline CTC>5 to be evaluable for CTC response [6] - Patients are required to have baseline CTC>5 to be evaluable for CTC response [7] - Patients are required to have baseline CTC>5 to be evaluable for CTC response |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From trial entry up to 4 weeks following treatment discontinuation.
Adverse reactions were recorded until 1 year post treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Any adverse events reported after baseline by at least 5% of the safety population (i.e. all those who received at least 1 dose of radium 223) are reported.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety population
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Reporting group description |
All patients who received at least 1 dose of Radium 223 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0.05% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Feb 2016 |
Change in dose from 50kBq/kg to 55kBq/kg and from 80kBq/kg to 88kBq/kg following world-wide NIST primary reference standard revision.
Inclusion criteria changed from age ≥16 years to age ≥18 years to reflect ARSAC guidance |
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01 Oct 2018 |
Addition of a new objective, endpoints statistical considerations and follow up schedule to investigate the incidence of fractures post radium-223.
Clarification of existing statistical and imaging considerations. |
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15 Oct 2021 |
Inclusion of additional exploratory endpoint related to overall survival and collection of survival data beyond 1 year. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37788117 |