E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic, Locally Advanced, or Unresectable Soft Tissue Sarcoma |
Sarcoma de tejido blando metastásico, localmente avanzado o no resecable |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Tumor formed from the soft tissues which tumor cells have migrated in other parts of the body or has grown into the neighbor tissues or cannot be removed with surgery |
Tumor formado a partir de tejidos blandos cuyas células tumorales hayan migrado a otras partes del cuerpo, hayan crecido en tejidos vecinos o no se puedan eliminar con cirugía |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10041298 |
E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas histology unspecified |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine the efficacy of administration of aldoxorubicin compared to investigator's choice of treatment in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to prior non-adjuvant chemotherapy, as measured by progression-free survival (PFS). |
El objetivo principal de este estudio es determinar la eficacia de la administración de aldoxorrubicina en comparación con la elección terapéutica del investigador, en pacientes con sarcomas de tejido blando no resecables, localmente avanzados o metastásicos, recidivantes o resistentes a la quimioterapia previa no adyuvante, determinado mediante la supervivencia sin progresión (SSP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate the efficacy of aldoxorubicin as measured by OS, safety of aldoxorubicin compared to investigator's choice in this population assessed by the frequency and severity of adverse events (AEs), abnormal findings on physical examination, laboratory tests, vital signs, echocardiogram (ECHO) evaluations, electrocardiogram (ECG) results, and weight, as well as disease control rate, and tumor response. |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la eficacia de aldoxorrubicina determinada mediante la SG, la seguridad de aldoxorrubicina en comparación con la elección del investigador en esta población, determinada mediante la frecuencia y la intensidad de los acontecimientos adversos (AA), las anomalías en la exploración física, los análisis de laboratorio, las constantes vitales, las evaluaciones mediante ecocardiograma (ECHO), los resultados del electrocardiograma (ECG), el peso, así como la tasa de control de la enfermedad y la respuesta tumoral. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has provided written informed consent prior to any study related activities. 2. Age ≥15 years (US only), and 18-80 (rest of world (ROW)), male or female. 3. Histological confirmation of intermediate or high grade soft-tissue sarcoma. Tissue must be sent to a central pathology lab for review but will not preclude entry onto the study. Final assignment of tumor grade and histology will be based on the designation provided by the central pathology review. 4. An adequate tumor specimen obtained by either excisional biopsy, incisional biopsy or core needle biopsy must be sent to the central pathology lab for evaluation. The material must measure at least 0.8 × 0.1 cm in size or contain at least 50 tumor cells. 5. Locally advanced, unresectable, and/or metastatic soft-tissue sarcoma of intermediate or high grade with evidence of disease progression by either computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan, or clinical judgment on or after the last cancer therapy within 6 months prior to randomization. 6. Relapsed or refractory (lack of response) to ≥1 course of systemic therapy regimen(s), excluding adjuvant or neoadjuvant chemotherapy, and is incurable by either surgery or radiation. 7. Capable of providing informed consent and complying with trial procedures. 8. ECOG PS 0-2. 9. Life expectancy >12 weeks. 10. Measurable tumor lesions according to RECIST 1.1 criteria. 11. Women must not be able to become pregnant (e.g., post-menopausal for at least 1 year, surgically sterile, or practicing adequate birth control methods) for the duration of the study. (Adequate contraception includes: oral contraception, implanted contraception, intrauterine device implanted for at least 3 months, or barrier method in conjunction with spermicide.) 12. Males and their female partner(s) of child-bearing potential must use 2 forms of effective contraception (see Inclusion 11 plus condom or vasectomy for males) from the last menstrual period of the female partner during the study treatment and agree to continue use for 6 months after the final dose of study treatment. 13. Women of child bearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at the Screening Visit and be non-lactating. 14. Accessibility to the site that optimizes the subject's ability to keep all study-related appointments |
1. Haber proporcionado el consentimiento informado por escrito antes de cualquier actividad del estudio. 2. Edad ≥15 años (solo EE. UU.) y entre 18 y 80 (resto del mundo [RdM]), varón o mujer. 3. Confirmación histológica de sarcoma de tejido blando de grado intermedio o alto. Se debe enviar el tejido a un laboratorio central de anatomía patologica para su revisión, pero no impedirá la inscripción en el estudio. La evaluación final del grado y la histología del tumor se basará en la designación proporcionada por la revisión central anatomopatológica. 4. Se debe enviar al laboratorio central de anatomía patológica una muestra tumoral suficiente obtenida mediante biopsia por escisión, por incisión o con aguja gruesa, para su evaluación. La muestra debe tener un tamaño mínimo de 0,8 x 0,1 cm o contener al menos 50 células tumorales. 5. Sarcoma de tejido blando no resecable, localmente avanzado y/o metastásico de grado intermedio o alto, con signos de progresión de la enfermedad detectados mediante tomografía axial computerizada (TAC) o resonancia magnética (RM), o según el juicio clínico, durante o tras el último tratamiento antineoplásico, en los 6 meses previos a la aleatorización. 6. Enfermedad recidivante o resistente (ausencia de respuesta) a ≥1 ciclo de tratamiento(s) sistémico(s), a excepción de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, e incapacidad de curación mediante cirugía o radioterapia. 7. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado y cumplir los procedimientos del ensayo. 8. EG ECOG 0-2. 9. Esperanza de vida >12 semanas. 10. Lesiones tumorales medibles conforme a los criterios RECIST 1.1.[50] 11. Mujeres que no puedan quedarse embarazadas (p. ej., posmenopáusicas durante al menos 1 año, quirúrgicamente estériles o que utilicen métodos anticonceptivos adecuados) durante todo el estudio. (Los métodos anticonceptivos adecuados son los siguientes: anticonceptivos orales u implantables, dispositivo intrauterino colocado durante al menos 3 meses o método de barrera junto con espermicida.) 12. Los varones y sus parejas fértiles deben usar 2 métodos anticonceptivos eficaces (véase el criterio de inclusión 11 más preservativo o vasectomía en el caso de los hombres) desde el último período menstrual de la pareja, durante el tratamiento del estudio, y hasta 6 meses después de la última dosis de este. 13. Las mujeres fértiles deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina en la visita de selección y no deben estar en período de lactancia. 14. Accesibilidad al centro que optimice la capacidad del paciente para acudir a todas las citas del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to >375 mg/m2 of doxorubicin or liposomal doxorubicin. 2. Palliative surgery and/or radiation treatment within 30 days prior to date of randomization. 3. Exposure to any investigational agent within 30 days of date of randomization. 4. Exposure to any systemic chemotherapy within 30 days of date of randomization. 5. An inadequate tumor specimen as defined by the central pathologist. 6. Current evidence/diagnosis of alveolar soft part sarcoma, extraskeletal myxoid chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), dermatofibrosarcoma (unless transformed to fibrosarcoma), Ewing's sarcoma, Kaposi's sarcoma, mixed mesodermal tumor, clear cell sarcomas. 7. Evidence of central nervous system (CNS) metastasis who have not received prior definitive therapy for their lesions. 8. History of other malignancies except cured basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, melanoma in situ, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix unless documented free of cancer for ≥5 years. 9. Laboratory values: Screening serum creatinine >1.5 x upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALT) >3×ULN or >5×ULN if liver metastases are present, total bilirubin >2×ULN, absolute neutrophil count (ANC) <1,500/mm3, platelet concentration <100,000/mm3, hemoglobin <9 g/dL. 10. Clinically evident congestive heart failure (CHF) > class II of the New York Heart Association (NYHA) guidelines. 11. Current, serious, clinically significant cardiac arrhythmias, defined as the existence of an absolute arrhythmia or ventricular arrhythmias classified as Lown III, IV or V. 12. Baseline QTc >470 msec and/or previous history of QT prolongation while taking other medications. 13. Concomitant use of medications associated with a high incidence of QT prolongation is not allowed.14. History or signs of active coronary artery disease with or without angina pectoris within the last 6 months. 15. Serious myocardial dysfunction defined by ECHO as absolute left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institution's lower limit of predicted normal. 16. Known history of HIV infection. 17. Active, clinically significant serious infection requiring treatment with antibiotics, anti-virals or anti-fungals. The Medical Monitor should be contacted for any uncertainties. 18. Major surgery within 30 days prior to date of randomization. 19. Current or past substance abuse or any condition that might interfere with the subject's participation in the study or in the evaluation of the study results. 20. Any condition that is unstable and could jeopardize the subject's participation in the study. |
1. Exposición previa a >375 mg/m2 de doxorubicina o doxorubicina liposomal. 2. Cirugía paliativa y/o radioterapia en los 30 días previos a la fecha de la aleatorización. 3. Exposición a cualquier fármaco en investigación en los 30 días previos a la fecha de la aleatorización. 4. Exposición a cualquier quimioterapia sistémica en los 30 días previos a la fecha de la aleatorización. 5. Una muestra tumoral inadecuada según la definición del anatomopatólogo central. 6. Signos/diagnóstico actuales de sarcoma alveolar de tejido blando, condrosarcoma mixoide extraesquelético, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), dermatofibrosarcoma (a menos que exista transformación a fibrosarcoma), sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, tumor mesodérmico mixto o sarcomas de células claras. 7. Signos de metástasis del sistema nervioso central (SNC) sin tratamiento previo definitivo para sus lesiones. 8. Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, melanoma in situ, cáncer superficial de vejiga o carcinoma del cuello uterino in situ curados), a menos que exista una ausencia tumoral documentada durante ≥5 años. 9. Valores analíticos en la selección: creatinina sérica >1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) >3 × LSN o >5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas, bilirrubina total >2 × LSN, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1.500/mm3, concentración de plaquetas <100.000/mm3, hemoglobina <9 g/dl. 10. Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente manifiesta de clase >II según las guías de la Asociación cardíaca de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) (Anexo D). 11. Arritmias cardíacas clínicamente relevantes, graves y en curso, definidas como la existencia de una arritmia absoluta o arritmias ventriculares de grado III, IV o V según la clasificación de Lown (Anexo F). 12. QTc inicial >470 ms y/o antecedentes de prolongación del intervalo QT durante el tratamiento con otros fármacos. 13. No está permitido el uso concomitante de fármacos asociados a una elevada incidencia de prolongación del intervalo QT (Anexo G). 14. Antecedentes o signos de arteriopatía coronaria activa, con o sin angina de pecho, en los últimos 6 meses. 15. Insuficiencia miocárdica grave, definida mediante la ECHO como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) absoluta por debajo del límite inferior de la normalidad predicho por la institución. 16. Antecedentes conocidos de infección por el VIH. 17. Infección grave, clínicamente relevante y activa que requiere tratamiento con antibióticos, antivíricos o antimicóticos. Se debe contactar con el monitor médico en caso de dudas. 18. Cirugía mayor en los 30 días previos a la fecha de la aleatorización. 19. Abuso presente o pasado de sustancias, o cualquier enfermedad que pudiera interferir en la participación del paciente o la evaluación de los resultados del estudio. 20. Cualquier enfermedad que sea inestable y pudiera hacer peligrar la participación del paciente en el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To evaluate PFS in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to non-adjuvant chemotherapy. |
Evaluar la SSP de los pacientes con sarcomas de tejido blando no resecables, localmente avanzados o metastásicos, que padecieron una recidiva o presentaron resistencia a la quimioterapia previa no adyuvante. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis of PFS will be carried out when approximately 191 PFS events have been observed (approximately 15 months following the completion of enrollment of 400 subjects). |
The primary analysis of PFS will be carried out when approximately 191 PFS events have been observed (approximately 15 months following the completion of enrollment of 400 subjects). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To evaluate OS in subjects with metastatic, locally advanced or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to non-adjuvant chemotherapy. 2. To evaluate the objective overall response rate (ORR; RECIST 1.1 criteria) and disease control rate (ORR + stable disease at 4 months) in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas as above. 3. To evaluate the treatment-related toxicities in this subject population. |
1. Evaluar la SG de los pacientes con sarcomas de tejido blando no resecables, localmente avanzados o metastásicos, que padecieron una recidiva o presentaron resistencia a la quimioterapia previa no adyuvante. 2. Evaluar la tasa de respuesta global objetiva (TRG; criterios RECIST 1.1[50]) y la tasa de control de la enfermedad (TRG + enfermedad estable a los 4 meses) en pacientes con sarcomas de tejido blando no resecables, localmente avanzados o metastásicos, como se ha indicado anteriormente. 3. Evaluar las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en esta población de pacientes. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) The final analysis of OS will be completed when 320 OS events have occurred. 2) Tumor response will be monitored at screening, every 6 weeks from Cycle 1-Day 1 through Week 30, and then every 12 weeks until disease progression. |
1) El análisis final de la SG tendrá lugar cuando se hayan producido aproximadamente 320 acontecimientos de SG. 2) La respuesta tumoral se supervisará cada 6 semanas a partir del día 1 del ciclo 1 hasta la semana 30 y, a continuación, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Australia |
Germany |
Hungary |
Spain |
Poland |
Russian Federation |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Survival follow-ups will be conducted by telephone for all subjects every 12 weeks (± 14 days) from the time a subject either withdraws from treatment or at disease progression until the subject is either lost to follow-up, passes away, withdraws consent, or the Sponsor stops the study. |
Se hará el seguimiento de la supervivencia de todos los pacientes por teléfono cada 12 semanas (± 14 días), desde el momento en que un paciente suspenda el tratamiento o presente progresión de la enfermedad, hasta que se pierda para el seguimiento, fallezca, revoque su consentimiento, o el promotor detenga el estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |