| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic, Locally Advanced, or Unresectable Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcoma dei tessuti molli metastatico, o localmente avanzato non resecabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tumor formed from the soft tissues which tumor cells have migrated in other parts of the body or has grown into the neighbor tissues or cannot be removed with surgery |
| Un tumore formatosi dai tessuti molli le cui cellule tumorali sono migrate veros altre aprti del copro o sono cresciute nei tessuti vicini o che non possono essere rimosse con un intervento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10041298 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas histology unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the efficacy of administration of aldoxorubicin compared to investigator’s choice of treatment in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to prior non-adjuvant chemotherapy, as measured by progression-free survival (PFS). |
| L’obiettivo primario di questo studio è determinare l’efficacia della somministrazione di aldoxorubicina, rispetto alla scelta terapeutica dello sperimentatore, in soggetti con sarcomi dei tessuti molli metastatici, localmente avanzati o non resecabili, che hanno presentato recidive o si sono rivelati refrattari a una precedente chemioterapia non adiuvante, come misurato dalla sopravvivenza senza progressione (SSP) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of this study are to evaluate the efficacy of aldoxorubicin as measured by OS, safety of aldoxorubicin compared to investigator’s choice in this population assessed by the frequency and severity of adverse events (AEs), abnormal findings on physical examination, laboratory tests, vital signs, echocardiogram (ECHO) evaluations, electrocardiogram (ECG) results, and weight, as well as disease control rate, and tumor response. |
| Gli obiettivi secondari di questo studio sono di valutare l’efficacia di aldoxorubicina mediante la misurazione del tasso di sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), la sicurezza di aldoxorubicina rispetto alla scelta dello sperimentatore in questa popolazione, mediante la valutazione della frequenza e della gravità degli eventi avversi (adverse event, AE), dei risultati anomali all’esame obiettivo, degli esami di laboratorio, dei parametri vitali, delle valutazioni dell’ecocardiogramma (ECHO), dei risultati dell’elettrocardiogramma (ECG) e del peso, così come del tasso di controllo della malattia e della risposta del tumore |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has provided written informed consent prior to any study related activities.
2. Age ≥15 years (US only), and 18-80 (rest of world (ROW)), male or female.
3. Histological confirmation of intermediate or high grade soft-tissue sarcoma. Tissue must be sent to a central pathology lab for review but will not preclude entry onto the study. Final assignment of tumor grade and histology will be based on the designation provided by the central pathology review.
4. An adequate tumor specimen obtained by either excisional biopsy, incisional biopsy or core needle biopsy must be sent to the central pathology lab for evaluation. The material must measure at least 0.8 × 0.1 cm in size or contain at least 50 tumor cells.
5. Locally advanced, unresectable, and/or metastatic soft-tissue sarcoma of intermediate or high grade with evidence of disease progression by either computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan, or clinical judgment on or after the last cancer therapy within 6 months prior to randomization.
6. Relapsed or refractory (lack of response) to ≥1 course of systemic therapy regimen(s), excluding adjuvant or neoadjuvant chemotherapy, and is incurable by either surgery or radiation.
7. Capable of providing informed consent and complying with trial procedures.
8. ECOG PS 0-2.
9. Life expectancy >12 weeks.
10. Measurable tumor lesions according to RECIST 1.1 criteria.
11. Women must not be able to become pregnant (e.g., post-menopausal for at least 1 year, surgically sterile, or practicing adequate birth control methods) for the duration of the study. (Adequate contraception includes: oral contraception, implanted contraception, intrauterine device implanted for at least 3 months, or barrier method in conjunction with spermicide.)
12. Males and their female partner(s) of child-bearing potential must use 2 forms of effective contraception (see Inclusion 11 plus condom or vasectomy for males) from the last menstrual period of the female partner during the study treatment and agree to continue use for 6 months after the final dose of study treatment.
13. Women of child bearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at the Screening Visit and be non-lactating.
14. Accessibility to the site that optimizes the subject’s ability to keep all study-related appointments |
1. Avere fornito il consenso informato scritto prima di qualsiasi attività connessa con lo studio.
2. Avere un’età ≥ 15 anni (solo Stati Uniti) e compresa tra 18 e 80 anni (resto del mondo [Rest of World, ROW]), essere maschio o femmina.
3. Avere una conferma istologica di sarcoma dei tessuti molli di grado intermedio o alto. Il tessuto deve essere inviato a un laboratorio di patologia centrale per la revisione, tuttavia ciò non preclude l’ingresso nello studio. L’assegnazione finale del grado e dell’istologia del tumore saranno basate sulla designazione prevista dalla revisione condotta dalla patologia centrale.
4. Un adeguato campione tumorale prelevato mediante biopsia escissionale, biopsia incisionale o biopsia con ago a scatto deve essere inviato al laboratorio di patologia centrale per la valutazione. Il materiale deve avere una dimensione di almeno 0,8 x 0,1 cm o contenere almeno 50 cellule tumorali.
5. Sarcoma dei tessuti molli metastatico e/o non resecabile, localmente avanzato, di grado intermedio o alto con evidenza di progressione della malattia ottenuta mediante scansione da tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RMI) o parere clinico durante o dopo l’ultima terapia antitumorale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
6. Recidivato o refrattario (assenza di risposta) a ≥ 1 corso di una o più terapie sistemiche, escluso il trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante e incurabile mediante intervento chirurgico o radioterapia.
7. In grado di fornire il consenso informato e di rispettare le procedure della sperimentazione.
8. PS ECOG compreso tra 0 e 2.
9. Aspettativa di vita > 12 settimane.
10. Lesioni tumorali misurabili secondo i criteri RECIST 1.1[50].
11. Le donne non devono essere fertili (ad es., devono essere in post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili o praticare adeguati metodi contraccettivi) per tutta la durata dello studio (un’adeguata contraccezione include: contraccezione orale, contraccezione impiantata, dispositivo intrauterino impiantato da almeno 3 mesi o metodo di barriera in combinazione con spermicida).
12. I soggetti di sesso maschile e la/e relativa/e partner di sesso femminile in età fertile devono adottare 2 forme di contraccezione efficace (vedere Inclusione 11 più profilattico o vasectomia per i soggetti di sesso maschile), a partire dall’ultimo ciclo mestruale della partner durante il trattamento dello studio, e accettare di proseguirne l’utilizzo per un periodo di 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del trattamento in studio.
13. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o sulle urine negativo alla visita di screening e non essere in allattamento.
14. Accessibilità al centro che ottimizzi la capacità del soggetto di rispettare tutti gli appuntamenti correlati allo studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to >375 mg/m2 of doxorubicin or liposomal doxorubicin.
2. Palliative surgery and/or radiation treatment within 30 days prior to date of randomization.
3. Exposure to any investigational agent within 30 days of date of randomization.
4. Exposure to any systemic chemotherapy within 30 days of date of randomization.
5. An inadequate tumor specimen as defined by the central pathologist.
6. Current evidence/diagnosis of alveolar soft part sarcoma, extraskeletal myxoid chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), dermatofibrosarcoma (unless transformed to fibrosarcoma), Ewing’s sarcoma, Kaposi’s sarcoma, mixed mesodermal tumor, clear cell sarcomas.
7. Evidence of central nervous system (CNS) metastasis who have not received prior definitive therapy for their lesions.
8. History of other malignancies except cured basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, melanoma in situ, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix unless documented free of cancer for ≥5 years.
9. Laboratory values: Screening serum creatinine >1.5 x upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALT) >3×ULN or >5×ULN if liver metastases are present, total bilirubin >2×ULN, absolute neutrophil count (ANC) <1,500/mm3, platelet concentration <100,000/mm3, hemoglobin <9 g/dL.
10. Clinically evident congestive heart failure (CHF) > class II of the New York Heart Association (NYHA) guidelines.
11. Current, serious, clinically significant cardiac arrhythmias, defined as the existence of an absolute arrhythmia or ventricular arrhythmias classified as Lown III, IV or V.
12. Baseline QTc >470 msec and/or previous history of QT prolongation while taking other medications.
13. Concomitant use of medications associated with a high incidence of QT prolongation is not allowed.14. History or signs of active coronary artery disease with or without angina pectoris within the last 6 months.
15. Serious myocardial dysfunction defined by ECHO as absolute left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institution’s lower limit of predicted normal.
16. Known history of HIV infection.
17. Active, clinically significant serious infection requiring treatment with antibiotics, anti-virals or anti-fungals. The Medical Monitor should be contacted for any uncertainties.
18. Major surgery within 30 days prior to date of randomization.
19. Current or past substance abuse or any condition that might interfere with the subject’s participation in the study or in the evaluation of the study results.
20. Any condition that is unstable and could jeopardize the subject’s participation in the study. |
1. Precedente esposizione a > 375 mg/m2 di doxorubicina o doxorubicina liposomiale.
2. Chirurgia palliativa e/o radioterapia nei 30 giorni precedenti la data di randomizzazione.
3. Esposizione a qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti la data di randomizzazione.
4. Esposizione a qualsiasi chemioterapia sistemica nei 30 giorni precedenti la data di randomizzazione.
5. Un campione tumorale inadeguato, come definito dal patologo centrale.
6. Attuale evidenza/diagnosi di sarcoma alveolare delle parti molli, condrosarcoma mixoide extrascheletrico, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST), dermatofibrosarcoma (tranne se trasformato in fibrosarcoma), sarcoma di Ewing, sarcoma di Kaposi, tumore mesodermico misto, sarcomi a cellule chiare.
7. Evidenza di metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC) che non abbiano ricevuto precedente terapia definitiva per loro lesioni.
8. Anamnesi di altre neoplasie, ad eccezione del carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, melanoma in situ, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice sanati, a meno che non vi sia un’assenza documentata del tumore da ≥ 5 anni.
9. Valori di laboratorio: creatinina sierica allo screening > 1,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN), alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche, bilirubina totale > 2 x ULN, conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500/mm3, concentrazione piastrinica < 100.000/mm3, emoglobina < 9 g/dl.
10. Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) clinicamente evidente > Classe II secondo le linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice D).
11. Attuali aritmie cardiache gravi, clinicamente significative definite come la presenza di un’aritmia assoluta o un’aritmia ventricolare di grado III, IV o V secondo la classificazione di Lown (Appendice F).
12. Intervallo QTc basale > 470 ms e/o precedente anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT durante l’assunzione di altri farmaci.
13. L’uso concomitante di farmaci associati a un’elevata incidenza del prolungamento dell’intervallo QT non è consentito (Appendice G).
14. Anamnesi o segni di malattia coronarica attiva con o senza angina pectoris negli ultimi 6 mesi.
15. Grave disfunzione miocardica definita mediante ecocardiogramma (ECHO) della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) assoluta sotto il limite inferiore della norma predetto dell’istituto.
16. Anamnesi nota di infezione da HIV.
17. Infezione attiva grave clinicamente significativa richiedente un trattamento con antibiotici, antivirali o antimicotici. Il responsabile del monitoraggio medico deve essere contattato in caso di incertezze.
18. Intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti la data di randomizzazione.
19. Attuale o precedente abuso di sostanze o qualsiasi condizione che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
20. Qualsiasi condizione che sia instabile e possa compromettere la partecipazione del soggetto allo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate PFS in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to non-adjuvant chemotherapy. |
| Valutare la sopravvivenza senza progressione (SSP)in soggetti con sarcomi dei tessuti molli metastatici, localmente avanzati o non resecabili, che hanno presentato recidive o si sono rivelati refrattari a una precedente chemioterapia non adiuvante |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of PFS will be carried out when approximately 191 PFS events have been observed (approximately 15 months following the completion of enrollment of 400 subjects). |
| L’analisi primaria della SSP sarà eseguita quando saranno stati osservati circa 191 eventi di SSP (circa 15 mesi dopo il completamento dell’arruolamento di 400 soggetti) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To evaluate OS in subjects with metastatic, locally advanced or unresectable soft tissue sarcomas who have relapsed or were refractory to non-adjuvant chemotherapy.
2. To evaluate the objective overall response rate (ORR; RECIST 1.1 criteria) and disease control rate (ORR + stable disease at 4 months) in subjects with metastatic, locally advanced, or unresectable soft tissue sarcomas as above.
3. To evaluate the treatment-related toxicities in this subject population. |
1.Valutare la sopravvivenza in soggetti con sarcomi dei tessuti molli metastatici, localmente avanzati o non resecabili, che hanno presentato recidive o si sono rivelati refrattari a una precedente chemioterapia non adiuvante
2.Valutare La risposta obiettiva del tumore (criteri RECIST 1.1[50]) e il tasso di controllo della malattia (risposta obiettiva del tumore + malattia stabile a 4 mesi) in soggetti con sarcomi dei tessuti molli metastatici, localmente avanzati o non resecabili coem sopra
3.Valutare la tossicità relativa al trattamento in questo tipo di popolazione
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) The final analysis of OS will be completed when 320 OS events have occurred.
2) Tumor response will be monitored at screening, every 6 weeks from Cycle 1-Day 1 through Week 30, and then every 12 weeks until disease progression. |
1. L’analisi finale della OS sarà completata quando si saranno verificati 320 eventi di OS
2. La risposta tumorale sarà monitorata allo screening, ogni 6 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1 fino alla Settimana 30 e, a seguire, ogni 12 settimane fino a progressione della malattia venti di OS
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Sweden |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Israel |
| Poland |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Survival follow-ups will be conducted by telephone for all subjects every 12 weeks (± 14 days) from the time a subject either withdraws from treatment or at disease progression until the subject is either lost to follow-up, passes away, withdraws consent, or the Sponsor stops the study. |
| Follow-up di sopravvivenza saranno condotti telefonicamente con tutti i pazienti ogni 12 settimane (±14 giorni) dal momento in cui o il paziente si ritira dal trattamento o alla progressione della malattia fino alla perdita del paziente al follow-up, morte, ritiro del consenso o lo Sponsor termina lo studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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