Clinical Trial Results:
An open-label, non-randomized, sequential, multicenter study to evaluate the pharmacokinetics, efficacy and safety of once daily dosing compared to twice daily dosing of Orfadin in patients diagnosed with hereditary tyrosinemia type 1
Summary
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EudraCT number |
2013-004132-29 |
Trial protocol |
SE DK BE |
Global end of trial date |
21 Sep 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Apr 2016
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First version publication date |
07 Apr 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Sobi.NTBC-003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02323529 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Swedish Orphan Biovitrum AB
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Sponsor organisation address |
Tomtebodavägen 23a, Stockholm, Sweden, 112 76
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Public contact |
Medical Information, Swedish Orphan Biovitrum AB, +46 86972000, info@sobi.com
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Scientific contact |
Medical Information, Swedish Orphan Biovitrum AB, +46 86972000, info@sobi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Sep 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Sep 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the steady-state exposure to nitisinone during once and twice daily dosing of Orfadin
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP), applicable regulatory requirements, and in accordance with the latest revision of the Ethical Principles for Medical Research Involving Human Patients (the Declaration of Helsinki).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Worldwide total number of subjects |
19
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EEA total number of subjects |
19
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
2
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Children (2-11 years) |
5
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Adolescents (12-17 years) |
5
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Adults (18-64 years) |
7
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
6 study centers in 5 European countries participated in the trial. The first patient was enrolled 22 December 2014 and the last patient was enrolled 3 June 2015. | ||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male and female patients of all ages diagnosed with HT-1, currently well controlled, on twice-daily (or more frequent) dosing with Orfadin. | ||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
19 | ||||||
Number of subjects completed |
18 | ||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 1 | ||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Arms
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Arm title
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Nitisinone | ||||||
Arm description |
All patients in the study was first put on twice daily dosing of nitisinone for 4 weeks. This was then followed by once daily dosing of nitisinone for 4 weeks | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Nitisinone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Orfadin (nitisinone) capsules are swallowed whole or emptied and mixed with food or drink. The dose of Orfadin in the study was the same as the one prescribed at the completion of the Screening period.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 18 patients received drug in this study. The 19th patient withdraw consent before any intervention had occured. All patients were on their normal prescription of nitisinone before study start. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall study
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Twice daily - Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who received at least one dose of IMP
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Subject analysis set title |
Twice daily - Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had SA assessment after the 4-weeks twice daily treatment period.
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Subject analysis set title |
Twice daily - Per protocol set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had PK data from the twice daily treatment period and who had no protocol violations potentially affecting the analysis of PK.
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Subject analysis set title |
Once daily - Safety set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects who received at least one dose of IMP during the Once daily period
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Subject analysis set title |
Once daily - Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had SA assessment after the 4-weeks once-daily treatment period.
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Subject analysis set title |
Once daily - Per protocol set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had PK data from the once daily period and who had no protocol violations potentially affecting the analysis of PK.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nitisinone
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Reporting group description |
All patients in the study was first put on twice daily dosing of nitisinone for 4 weeks. This was then followed by once daily dosing of nitisinone for 4 weeks | ||
Subject analysis set title |
Twice daily - Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who received at least one dose of IMP
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Subject analysis set title |
Twice daily - Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had SA assessment after the 4-weeks twice daily treatment period.
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Subject analysis set title |
Twice daily - Per protocol set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had PK data from the twice daily treatment period and who had no protocol violations potentially affecting the analysis of PK.
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Subject analysis set title |
Once daily - Safety set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received at least one dose of IMP during the Once daily period
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Subject analysis set title |
Once daily - Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had SA assessment after the 4-weeks once-daily treatment period.
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Subject analysis set title |
Once daily - Per protocol set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Enrolled patients who had PK data from the once daily period and who had no protocol violations potentially affecting the analysis of PK.
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End point title |
C(min) of nitisinone after at least 4 weeks of treatment on each dosing regimen [1] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
C(min) was measured immidiately before taking a dose of nitisinone after at least 4 weeks of treatment on once- or twice-daily dosing of nitisinone.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The protocol did not stipulate statistical testing for differences rather only the 95% confidence intervals were to be calculated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum succinylacetone (s-SA) after at least 4 weeks of treatment | |||||||||
End point description |
Efficacy was assessed by the proportion of patients who had SA above the LLOQ after at least 4 weeks of Orfadin once-daily treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
s-SA was measured at the end of each treatment period.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum concentration of nitisinone, Cmin at possible occurrence of s-SA above lower limit of quantification (LLOQ). | ||||||||||||
End point description |
This endpoint was never assesed as no patients had measurable SA levels above LLOQ.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C(min) was measured immidiately before taking a dose of nitisinone after at least 4 weeks of treatment
on once- or twice-daily dosing of nitisinone.
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Notes [2] - No subjects had SA above LLOQ [3] - No subjects had SA above LLOQ |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety and tolerability assessments | |||||||||
End point description |
Safety and tolerability assessments; including adverse events (AEs), routine clinical chemistry tests including serum alpha fetoprotein (s-AFP), hepatic and renal function, coagulation, and serum tyrosine.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of treatment (Visit 2) until 2 weeks after end of treatment (Visit 6)
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Notes [4] - No patient had any clinically significant change in any laboratory parameter during the study. [5] - No patient had any clinically significant change in any laboratory parameter during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
C(max) of nitisinone after at least 4 weeks of treatment on each dosing regimen | ||||||||||||
End point description |
Secondary endpoint related to primary objective.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C(max) was measured 3 to 4 hours after taking a dose of nitisinone after at least 4 weeks of treatment
on once- or twice-daily dosing of nitisinone.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
C(max)/C(min) ratio after at least 4 weeks of treatment on each dosing regimen | ||||||||||||
End point description |
Secondary endpoint related to primary objective.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C(min) was measured immidiately before taking a dose of nitisinone after at least 4 weeks of treatment and C(max) was measured 3-4 hours after taking a dose after at least 4 weeks of treatment on once- or twice-daily dosing of nitisinone.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of treatment (Visit 2) until 2 weeks after end of treatment (Visit 6)
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Twice daily - safety set
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Once daily - safety set
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
According to the study protocol a minimum of 20 patients were to be enrolled. Due to the absence of eligible patients in the youngest age group it was decided that the study should be terminated with 19 enrolled patients. |