Clinical Trial Results:
A Phase 2, Open-label, Sequential Cohort Dose-escalation Study of BMN 111 in Children with Achondroplasia
Summary
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EudraCT number |
2013-004137-32 |
Trial protocol |
GB FR |
Global end of trial date |
02 Oct 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Jun 2019
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First version publication date |
27 Jun 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
111-202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02055157 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
BioMarin Pharmaceutical Inc.
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Sponsor organisation address |
105 Digital Drive, Novato, CA, United States, 94949
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Public contact |
Clinical Trials Information, BioMarin Pharmaceutical Inc., medinfo@bmrn.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Information, BioMarin Pharmaceutical Inc., medinfo@bmrn.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-002033-PIP01-16 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Oct 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
02 Oct 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 Oct 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the initial 6-month phase is: To evaluate the safety and tolerability of daily Subcutaneous (SC) injections of BMN 111 administered for 6 months
The primary objective of the study extension is: To evaluate the safety and tolerability of daily Subcutaneous (SC) injections of BMN 111 administered for up to 24 months
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Protection of trial subjects |
This clinical study was designed, conducted, recorded, and reported in compliance with the principles of Good Clinical Practice (GCP) guidelines. These guidelines are stated in U.S. federal regulations as well as “Guidance for Good Clinical Practice,” International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jan 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
1 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 22
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Worldwide total number of subjects |
35
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EEA total number of subjects |
6
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
35
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 9 study centers in United States, Australia, United Kingdom and France. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of the 35 subjects enrolled to study, 32 subjects completed the initial six months and 30 completed the eighteen months extension. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Initial 6 months
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Cohorts 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months.
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Arm title
|
Cohorts 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months.
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Arm title
|
Cohorts 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months.
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Arm title
|
Cohorts 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months.
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Period 2
|
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Period 2 title |
18-month extension
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Cohorts 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, 7 subjects escalated to 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months.
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Arm title
|
Cohorts 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months.
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Arm title
|
Cohorts 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months.
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Arm title
|
Cohorts 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BMN 111
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Vosoritide
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohorts 1
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Reporting group description |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohorts 2
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Reporting group description |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohorts 3
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Reporting group description |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohorts 4
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohorts 1
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Reporting group description |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 2
|
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Reporting group description |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 3
|
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Reporting group description |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 4
|
||
Reporting group description |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 6 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 1
|
||
Reporting group description |
BMN 111 at 2.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, 7 subjects escalated to 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 2
|
||
Reporting group description |
BMN 111 at 7.5 μg/kg daily subcutaneous injection, dose determined to be suboptimal after the end of the initial 6 months, discontinued 1 subject escalating 6 subjects to BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 3
|
||
Reporting group description |
BMN 111 at 15.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | ||
Reporting group title |
Cohorts 4
|
||
Reporting group description |
BMN 111 at 30.0 μg/kg daily subcutaneous injection, over a period of 18 months. | ||
Subject analysis set title |
Cohort 1
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and were used for safety analysis in the initial 6-month period and entire study period.
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||
Subject analysis set title |
Cohort 2
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and were used for safety analysis in the initial 6-month period and entire study period.
|
||
Subject analysis set title |
Cohort 3
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and were used for safety analysis in the initial 6-month period and entire study period.
|
||
Subject analysis set title |
Cohort 4
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Safety Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and were used for safety analysis in the initial 6-month period and entire study period.
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End point title |
Number of subjects with adverse events (AEs) by severity grade and study drug treatment-emergent adverse events (TEAEs) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and were used for safety analysis in the initial 6-month period and entire study period.
SAE (Serious Adverse Event). AE (CTCAE) Grade: 1=Mild, 2=Moderate, 3=Severe or Undesirable, 4=Life Threatening or Debilitating.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Month 24 ± 14 Days
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical Results were summarized by dose cohort and for all cohorts combined. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Annualized Growth Velocity (AGV) during Initial 6-Month | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Annualized Growth Velocity assessed by anthropometric measurements and measurement ratios. Anthropometric measurements included standing height, sitting height, weight, head circumference, upper and lower arm and leg, hand and foot. Ratios calculated of Upper arm to forearm length ratio, Upper leg to lower leg length ratio, Upper to lower body segment ratio. Weight was measured at Screening and at each in-clinic dosing visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 6 month (Day 183)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Annualized Growth Velocity (AGV) during Entire Study Period Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Annualized Growth Velocity (AGV) during Entire Study Period - Cohort 1 and 2 Switchers | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Mos (Months)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Z-Scores Using CDC Reference Standard during 6-Months Post-Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Height and Weight Z-Scores includes conversion of Height and weight to age-and sex-appropriate standard score (SDS), also referred to as Z-score by comparison with reference standards (non-ACH) derived from average-stature children from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) database.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At month 6 (Day 183)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Height Z-Scores Using CDC Reference Standard during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Height and Weight Z-Scores includes conversion of Height and weight to age-and sex-appropriate standard score (SDS), also referred to as Z-score by comparison with reference standards (non-ACH) derived from average-stature children from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) database.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
At month 24
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|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Height Z-Scores Using Non-ACH References during Entire Study Period - Cohort 1 and 2 Switchers | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Height and Weight Z-Scores includes conversion of Height and weight to age-and sex-appropriate standard score (SDS), also referred to as Z-score by comparison with reference standards (non-ACH) derived from average-stature children from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) database.
Mos (Months)
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At month 24
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|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Weight Z-Scores Using Non-ACH References during Entire Study Period - Cohort 1 and 2 Switchers | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Height and Weight Z-Scores includes conversion of Height and weight to age-and sex-appropriate standard score (SDS), also referred to as Z-score by comparison with reference standards (non-ACH) derived from average-stature children from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) database.
Mos (Months)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper to Lower Body Ratios during 6 Months Post Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At month 6 and month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper to Lower Body Ratios during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Arm to Lower Arm Length Ratio during 6 Months Post Treatment - Cohort 3 and 4 [2] | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 6 (Day 183) and 24
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical Results were summarized by dose cohort and for all cohorts combined. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Arm to Lower Arm Length Ratio during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Leg to Knee to Heel Length Ratio during 6 Months Post Treatment - Cohort 3 and 4 [3] | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 6 (Day 183)
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical Results were summarized by dose cohort and for all cohorts combined. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Leg to Knee to Heel Length Ratio during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Leg Length to Tibial Length Ratio during 6 Months Post Treatment - Cohort 3 and 4 [4] | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 6 (Day 183)
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical Results were summarized by dose cohort and for all cohorts combined. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Upper Leg Length to Tibial Length Ratio during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Arm Span to Height Ratio during 6 Months Post Treatment - Cohort 3 and 4 [5] | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 6 (Day 183)
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical Results were summarized by dose cohort and for all cohorts combined. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline of Arm Span to Height Ratio during Entire Study Period - Cohort 3 and 4 | ||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy Analysis Population includes all subjects who received at least one dose of study treatment and who had post treatment data for any efficacy endpoint in the corresponding period were included in the Efficacy Analysis and Extension Efficacy Analysis population.
Body Proportion ratios assessed includes Upper to Lower Body ratio: Sitting Height / (Standing Height – Sitting Height), Upper Arm Length to Lower Arm (Forearm) Length ratio: Upper Arm Length / Lower Arm (Forearm) Length, Upper to Lower Leg ratio: Upper Leg Length (Thigh) / Knee to Heel Length and Upper Leg Length (Thigh)/ Tibial Leg Length, Arm Span to Height ratio: Arm Span / Standing Height.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At month 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Maximum Observed Concentration (Tmax) of BMN 111 at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic Parameter Tmax is the time to reach Cmax (maximum observed plasma concentration)
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose for month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) of BMN 111 at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic Parameter Cmax is the maximum observed plasma concentration.
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Plasma Concentration-time Curve From Time 0 to the Last Measurable Concentration (AUC(0-t)) of BMN 111 at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (AUC(0-t)) is the Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the time of last measurable concentration.
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity (AUC0-∞) of BMN 111 at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (AUC0-∞) is the Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to infinity.
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent clearance of BMN 111 (CL/F) at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (CL/F) is the Apparent clearance of BMN 111.
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent volume of distribution of BMN 111 (Vz/F) at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (Vz/F) is the Apparent volume of BMN 111.
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Elimination half-life (t1/2) of BMN 111 at month 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic parameter (t1/2) is the Elimination half-life
PK Analysis Population for each of initial 6-month period and the extension period, all subjects who received at least one dose of study treatment in this study and had any post-treatment PK information in the corresponding period were included in the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At pre-dose, 5, 15, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes post dose at month 24.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AbdominalUp to Month 24 � 14 Days
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Entire Study Period - Cohort 1
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Entire Study Period - Cohort 2
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Entire Study Period - Cohort 3
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Entire Study Period - Cohort 4
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Jun 2014 |
Amendment 1 established an optional, open-label extension phase of approximately 18 months to commence at the end of the initial phase of the study, making a total study duration of approximately 25 months, including a 1-month safety follow-up visit. The rationale for extending this Phase 2 study was to assess the long-term safety and tolerability of BMN 111 in children with ACH; and to assess longer-term effects of BMN 111 on the growth in these children. |
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08 May 2015 |
Amendment 2 established higher doses in 2 additional cohorts in the initial 6 months of the study. Cohort 4 and 5 daily doses of 30 μg/kg and up to 60 μg/kg BMN 111, respectively, were selected with the intent to achieve exposures expected to result in further increases in growth velocity in children with ACH with an acceptable safety profile. In addition, baseline hip assessments and hip monitoring to screen for effects on hip joints and/or mobility were added for all cohorts. |
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26 Oct 2015 |
Amendment 3 added a thyroid function test at the Month 24 visit to assess any changes over the course of the open-label extension phase of 111-202. This amendment also specified that the assessment at Month 24 would serve as the baseline/screening assessments for entry into 111-205 and waived the safety follow-up visit at Month 25 if a subject enrolled in 111-205 at the Month 24/Study Completion Visit. These changes ensured uninterrupted transition of subjects who complete 111-202 into 111-205. |
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22 Aug 2016 |
Amendment 4 removed Cohort 5 based on the 6-month data from Cohort 4. Preliminary PK data from Cohort 4 (30 μg/kg daily) showed a greater than dose proportional increase in BMN 111 exposure, with mean plasma maximum observed plasma concentration (Cmax) and area under the time-concentration curve from zero to the last quantifiable concentration (AUC0-t) values at the target exposure previously expected to require daily doses up to 60 μg/kg. A marginal improvement was observed in both absolute AGV and change from baseline AGV in Cohort 4 (BMN 111 daily at 30 μg/kg) after 6 months of BMN 111 treatment when compared with Cohort 3 (BMN 111 daily at 15 μg/kg). Given this observation, higher doses of BMN 111 were not expected to
demonstrate an improved benefit/risk profile. Thus, Cohort 5 (with daily dosing up to 60 μg/kg) was not pursued. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |