| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Estrogen receptor or progesterone receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o
localmente avanzado con receptor estrogénico o de progesterona positivos |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Estrogen receptor or progesterone receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women |
Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o
localmente avanzado con receptor estrogénico o de progesterona positivos |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to correlate the presence of biomarkers of the MTOR-activation pathway with the clinical efficacy of everolimus plus letrozole, defined as 6-month progression-free rate, in postmenopausal patients with hormone-receptor positive metastatic or locally advanced breast cancer in the first line setting |
| El objetivo principal es establecer la relación de la presencia de biomarcadores de la vía de activación mTOR con la eficacia clínica de everolimus más letrozol, definida como la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos metastásico o localmente avanzado en el tratamiento de primera línea |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To correlate the MTOR-activation pathway biomarkers with the clinical efficacy of everolimus plus letrozole, defined as progression-free survival
-To correlate the presence of a hormonal resistance gene signature and immunohistochemistry markers of the mTOR pathway with the clinical efficacy defined as 6-month progression-free rate, PFS and ORR
-To study retrospectively the correlation between presence of a gene-signature associated with sensitivity to everolimus and immunohistochemistry markers of the mTOR pathway with the clinical efficacy defined as 6-month progression-free rate, PFS and ORR
-To evaluate progression free survival, overall response rate of everolimus + letrozole of the entire population in the first line setting
-To evaluate the safety of everolimus plus letrozole
-To assess the prevalence of biomarkers related with everolimus sensitivity and hormonal-resistance |
-Establecer la relación de los biomarcadores de la vía de activación mTOR con la eficacia clínica de everolimus más letrozol, definida como la supervivencia libre de progresión
-Establecer la relación de la presencia de una firma genética de resistencia hormonal y los marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR con la eficacia clínica, definida como la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, SLP y TRG
-Estudiar de forma retrospectiva la relación entre la presencia de una firma genética asociada con la sensibilidad a everolimus y los marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR con la eficacia clínica, definida como la tasa de SLP a los 6 meses, SLP y TRG
-Evaluar la SLP y la tasa de respuesta global de everolimus + letrozol en toda la población en el tratamiento de primera línea
-Evaluar la seguridad de everolimus más letrozol como tratamiento
-Evaluar la prevalencia de biomarcadores relacionados con la sensibilidad a everolimus y con la resistencia hormonal |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient signed informed consent both for study and sample cession. Written informed consent must be obtained before any trial related activity and according to local guidelines.
2. Post-menopausal women (>18 years of age) with metastatic or locally advanced unresectable disease. The patients must be treatment-naïve for advanced disease, although any agent is permitted during the adjuvant/neoadjuvant treatment.
3. Disease relapses at any time, during or after adjuvant therapy
4. Histopathological confirmation of hormone-receptor positive (estrogen-receptor positive (ER+) or progesterone receptor positive (PR+), defined as positivity of 10% in either of the receptors) and human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer.
5. Ductal or lobular breast cancer are allowed.
6. Available paraffin tumor sample at the time of diagnosis. Histologic confirmation of the disease site is also recommendable. In that case, if sufficient material is available after diagnosis, the sample should be sent to the sponsor.
7. Postmenopausal women. Postmenopausal status is defined either by:
a. Age >55 years and one year or more of amenorrhea
b. Age < 55 years and one year or more of amenorrhea, with an estradiol assay <20pg/ml
c. Surgical menopause with bilateral oophorectomy
d. Note: Ovarian radiation or treatment with a luteinizing hormone-release hormone (LHRH) agonist (goserelin acetate or leuprolide acetate) is not permitted for induction of ovarian suppression
8. No prior treatment for metastatic/advanced breast cancer.
9. Patients must either have at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension >20mm with conventional imaging techniques or >10mm with spiral CT or evaluable disease defined as bone lesions: lytic or mixed (lytic plus sclerotic) in the absence of measurable disease as defined above
10. Adequate bone marrow and coagulation function as shown by:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >1.5x109/L
b. Platelets >100x109/L
c. Hemoglobin (Hgb) >9.0g/dL
d. INR <2
11. Adequate liver function as shown by:
a. Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <2.5xULN (or <5 if hepatic metastases are present)
b. Total serum bilirubin <1.5xULN (<3xULN for patients known to have Gilberts Syndrome)
12. Adequate renal function as shown by:
a. Serum creatinine < 1.5xULN
b. Creatinine clearance ?50 ml/minute
13. Fasting serum cholesterol <300 mg/dL or 7.75 mmol/L and fasting triglycerides <2.5 x ULN.
14. ECOG Performance Status <2
15. Life expectancy >3 months
16. Loco-regional treatment (radiation, surgery) of one or more sites is allowed, as long as there are more non-treated sites prior to initiation of study treatment.
17. Ability to take oral medication and to comply with the study procedures. |
1. Consentimiento informado firmado por la paciente, tanto para el estudio y como para la cesión de muestras. Deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier actividad relacionada con el estudio y de conformidad con las directrices locales.
2. Mujeres posmenopáusicas (> 18 años) con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. Las pacientes no deberán haber recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada, aunque se permite la administración de cualquier agente durante el tratamiento adyuvante/neoadyuvante.
3. Pacientes con recaídas en cualquier momento, durante o después del tratamiento adyuvante.
4. Confirmación histopatológica de cáncer de mama con receptores hormonales positivos (receptor de estrógenos positivo (ER+) o receptor de progesterona (PR+) positivo, definido como positividad del 10 % en cualquiera de los receptores y negativo para el factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-).
5. Se permite la inclusión de pacientes con cáncer de mama ductal o lobular.
6. Pacientes con una muestra tumoral en parafina disponible en el momento del diagnóstico. También es recomendable una confirmación histológica de la localización de la enfermedad. En ese caso, si se dispone de material suficiente después del diagnóstico, se deberá enviar la muestra al promotor.
7. Mujeres posmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define por:
a. Edad > 55 años y un año o más de amenorrea
b. Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con un análisis de estradiol < 20 pg/ml
c. Menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral
d. Nota: No se permiten la radiación de ovarios o tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para inducción de la supresión ovárica.
8. Pacientes con cáncer de mama no tratadas previamente en situación metastásica/avanzada.
9. Las pacientes deben presentar al menos una lesión que se pueda medir con exactitud en al menos una dimensión > 20 mm con las técnicas de diagnóstico por imagen convencionales o > 10 mm con una TC helicoidal o enfermedad evaluable definida como lesiones óseas: líticas o mixtas (lítica más esclerótica) en ausencia de enfermedad medible según lo definido anteriormente
10. Función de la médula ósea y de coagulación adecuadas, confirmadas con:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l
b. Plaquetas > 100 x 109/l
c. Hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dl
d. INR < 2
11. Pacientes con una función hepática adecuada, confirmada con:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el LSN (o < 5 si existen metástasis hepáticas)
b. Bilirrubina sérica total < 1,5 veces el LSN (< 3 veces el LSN en el caso de las pacientes con síndrome de Gilberts)
12. Pacientes con una función renal adecuada, confirmada con:
a. Creatinina sérica < 1,5 veces el LSN
b. Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/minuto
13. Colesterol sérico en ayunas < 300 mg/dl o 7,75 mmol/l y triglicéridos en ayunas < 2,5 veces el LSN.
14. Estado funcional del ECOG < 2
15. Esperanza de vida > 3 meses
16. Se permite el tratamiento locorregional (radiación, cirugía) de una o más localizaciones, siempre que existan más lesiones no tratadas antes del inicio del tratamiento del estudio.
17. Capacidad para tomar la medicación oral y para cumplir con los procedimientos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with only non-measurable lesions other than bone metastasis as define above (e.g., pleural effusion, ascites, etc).
2. Patients who have received prior hormonal or any other systemic therapy for metastatic / advanced breast cancer.
3. HER-2 positive and triple-negative breast cancer. A first metastatic relapse event that is limited to a single site and has been treated with radical intention (surgery, radiation therapy, etc.) constitutes an exclusion criteria, including single-site brain metastasis.
4. Previous treatment with mTOR inhibitors.
5. Known hypersensitivity to mTOR inhibitors, e.g., sirolimus (rapamycin), everolimus or letrozole.
6. Neoadjuvant or adjuvant treatment termination due to intolerance to letrozole.
7. Lack of paraffin tumor sample from the initial breast cancer diagnosis. Patient is not eligible if only a post-neoadjuvant treatment sample is available.
8. Another malignancy within 5 years prior to enrollment with the exception of adequately treated in-situ carcinoma of the cervix uteri, basal or squamous cell carcinoma or non-melanomatous skin cancer
9. Radiotherapy within four weeks prior to enrollment except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose of lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to enrollment.
10. Currently receiving hormone replacement therapy, unless discontinued prior to enrollment
11. Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroids use, at the time of study entry except in cases outlined below: Prolonged systemic corticosteroid treatment during study, except for topical applications (e.g. rash),inhaled sprays (e.g. obstructive airways diseases), eye drops or local injections (e.g. intraarticular) should not be given. However, during the study:
? short duration (<2 weeks) of systemic corticosteroids is allowed (e.g. chronic obstructive pulmonary disease, anti-emetic);
? low doses of corticosteroids for brain metastasis treatment is allowed.
12. Bilateral diffuse lymphangitic carcinomatosis.
13. Patients with a known history of HIV seropositivity. Screening for HIV infection at baseline is not required.
14. Active bleeding diathesis.
15. Any severe and/or uncontrolled medical conditions such as:
a. Unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction <6 months prior to enrollment, serious uncontrolled cardiac arrhythmia.
b. Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose >1.5xULN.
c. Impairment of gastrointestinal function or who have gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of study drugs (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome)
d. Active skin, mucosa, ocular or GI disorders of Grade >1
e. Uncontrolled Chronic Obstructive Pulmonary Disease
f. Severe mental impairment
g. Seizure
h. Acute and chronic, active infectious disorders (except for Hep B and Hep C positive patients) and nonmalignant medical illness that are uncontrolled or whose control may be jeopardized by the complications of this study therapy
i. Any other severe condition that according to the investigator could interfere with the administration of the study treatment.
16. Patients who have undergone major surgery within 4 weeks prior to starting study drug (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal, or intra-pelvic).
17. Significant symptomatic deterioration of lung function. If clinically indicated, pulmonary function tests including measures of predicted lung volumes, DLco, O2 saturation at rest on room air should be considered to exclude restrictive pulmonary disease, pneumonitis or pulmonary infiltrates.
18. Symptomatic brain or other CNS metastases. Previously treated symptomatic brain metastases are allowed provided the patient is free of symptoms, prior radiotherapy for brain metastasis was more than four weeks before enrollment and the dose of corticosteroids is low and stable for at least two weeks prior to enrollment.
19. Patients being treated with drugs recognized as being strong inhibitors or inducers of the isoenzyme CYP3A within the last 5 days prior to enrollment (see Section 6.1.3.1 and Section 6.1.3.2)
20. History of non-compliance to medical regimens.
21. Patients unwilling to or unable to comply with the protocol. |
1. Pacientes con lesiones no medibles únicamente, distintas a metástasis ósea, según lo definido anteriormente (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, etc.).
2. Pacientes que hayan recibido previamente hormonoterapia o cualquier otro tratamiento sistémico para el cáncer de mama metastásico/avanzado.
3. Pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo y triple negativo. Una primera recaída metastásica limitada a una única localización y tratada con intención radical (cirugía, radioterapia, etc.) constituye un criterio de exclusión, incluida la metástasis cerebral en una única localización.
4. Tratamiento previo con inhibidores de mTOR.
5. Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de mTOR, es decir, sirolimus (rapamicina), everolimus o letrozol.
6. Finalización del tratamiento neoadyuvante o adyuvante debido a intolerancia a letrozol.
7. Pacientes sin una muestra tumoral en parafina del diagnóstico inicial del cáncer de mama. Las pacientes no serán elegibles si solo se dispone de una muestra posterior al tratamiento neoadyuvante.
8. Otra neoplasia maligna durante los 5 años previos a inclusión, a excepción de carcinoma in situ de cuello uterino tratado correctamente, carcinoma basocelular o epidermoide o cáncer de piel no melanoma.
9. Pacientes tratadas con radioterapia en las cuatro semanas previas a la inclusión, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos de lesiones líticas con riesgo de fractura que se pueden finalizar en las dos semanas previas a la inclusión.
10. Pacientes que están recibiendo hormonoterapia sustitutiva, a menos que se interrumpa antes de la inclusión.
11. Pacientes que reciban agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides en el momento de la inclusión en el estudio, excepto en los casos descritos a continuación:
No deben administrarse tratamientos prolongados sistémicos con corticosteroides durante el estudio, excepto aplicaciones tópicas (p. ej., erupción), inhaladores (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Sin embargo, durante el estudio:
? se permite el tratamiento de corta duración (< 2 semanas) con corticosteroides sistémicos (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antiemético);
? dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebral
12. Carcinomatosis linfangítica bilateral difusa.
13. Pacientes con antecedentes de seropositividad para VIH. No es necesario hacer la prueba para detectar infecciones por VIH en el periodo basal.
14. Diátesis hemorrágica activa.
15. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, como:
a. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio < 6 meses antes de la inclusión, arritmia cardíaca incontrolada grave.
b. Diabetes incontrolada, definida como glucosa sérica en ayunas > 1,5 veces el LSN
c. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o que presenten enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedad ulcerativa, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción)
d. Trastornos cutáneos, de la mucosa, oculares o GI de grado > 1
e. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica no controlada
f. Deficiencia mental grave
g. Convulsiones
h. Trastornos infecciosos activos, agudos o crónicos (excepto en el caso de los pacientes con un resultado positivo de hepatitis B o C) y enfermedad médica benigna incontrolada o cuyo control pueda peligrar por las complicaciones de este tratamiento del estudio
i. Cualquier otra enfermedad grave que, según el investigador, podría interferir con la administración del tratamiento del estudio.
16. Pacientes sometidas a una intervención quirúrgica mayor en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento con el fármaco del estudio (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica).
17. Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, deberían considerarse pruebas de la función pulmonar
18. Metástasis cerebral u otras metástasis en el SNC sintomáticas.
Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebral sintomática tratada anteriormente siempre que la paciente no presente síntomas, la radioterapia anterior para la metástasis cerebral se produjera más de 4 semanas antes de la inclusión y la dosis de corticosteroides sea baja y estable durante al menos dos semanas antes de la inclusión.
19. Pacientes tratadas con inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A en los 5 días previos a la inclusión
20. Antecedentes de incumplimiento de tratamientos médicos.
21. Pacientes que no desean o no son capaces de cumplir el protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is to determine the absence/presence of the MTOR-activation pathway biomarkers (pS6K, PI3K, pAkt and LKB1) in the paraffin samples which will be correlated with the 6-month progression-free rate by RECIST 1.1 criteria |
| El criterio principal de valoración en este estudio es determinar la ausencia/presencia de biomarcadores de activación de la vía mTOR (pS6K, PI3K, pAkt y LKB1) en las muestras en parafina, que se correlacionará con la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, según los criterios RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every two cycles (8 weeks) to registered disease progression |
| Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-PFS rate by RECIST 1.1 criteria correlated with the absence/presence of the MTOR-activation pathway biomarkers (pS6K, PI3K, pAkt and LKB1) in the paraffin blocks (and fresh tissue biopsies if available)
-To test the 6-months progression-free rate, PFS and ORR by RECIST 1.1 criteria correlated with absence/presence of the hormonal resistance genetic signature and immunohistochemistry markers of the mTOR pathway in paraffin blocks and fresh tissue biopsies
-To test the 6-months progression-free rate, PFS and ORR by RECIST 1.1 criteria correlated with the absence/presence of the gene signature associated with sensitivity to everolimus and immunohistochemistry markers of the mTOR pathway retrospectively determined in the paraffin blocks and fresh tissue biopsies
-Incidence of Adverse events.
-Percentage of patients with biomarkers related with everolimus sensitivity and hormonal resistant. |
-El índice de SLP según los criterios RECIST 1.1 correlacionado con la ausencia/presencia de biomarcadores de activación de la vía mTOR (pS6K, PI3K, pAkt y LKB1) en los bloques en parafina (y en biopsias de tejido en fresco, si hay disponibles)
-Evaluar la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, la SLP y la TRG mediante los criterios RECIST 1.1 correlacionados con la ausencia/presencia de firma genética de resistencia hormonal y marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR en bloques en parafina y en biopsias de tejido en fresco
-Evaluar la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, la SLP y la TRG mediante los criterios RECIST 1.1 correlacionados con la ausencia/presencia de firma genética asociada con sensibilidad a everolimus y marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR determinados retrospectivamente en los bloques en parafina y en biopsias de tejido en fresco
-Incidencia de acontecimientos adversos.
- Porcentaje de pacientes con biomarcadores relacionados con la sensibilidad a everolimus y la resistencia hormonal. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Every two cycles (8 weeks) to registered disease progression
-Every two cycles (8 weeks) to registered disease progression
-Every two cycles (8 weeks) to registered disease progression
-Every visit
-6 months after the last patient was recruited |
- Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- En cada visita
- Seis meses después de la inclusión de la última paciente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV (last patient last visit) |
| La definición de final del estudio será la fecha de la última visita de la última paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
