| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+ / HER2 negative metastatic breast cancer |
| Cancro della mammella metastatico HR+ e HER 2 negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic breast cancer |
| Cancro della mammella metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression free survival (PFS) of AIs/everolimus to AIs administered as maintenance therapy in HR+ advanced breast cancer patients with disease control (CR+PR+SD) after at least 6 courses of first line chemotherapy. |
Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (PFS) di
AIs/everolimus contro AIs somministrati come terapia di mantenimento in pazienti con tumore
mammario avanzato a recettori ormonali positivi ed HER2 negativo, con malattia controllata
(risposta completa o parziale o stabilità di malattia) dopo almeno 6 cicli di chemioterapia di prima
linea |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the overall survival
- To assess the safety profile
- To evaluate the response rate
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- Valutare la sopravvivenza complessiva;
- valutare il profilo di sicurezza;
- valutare il tasso di risposta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study only if they met all the following criteria
1. >18 years old women with metastatic breast cancer
2. Histological confirmation of hormone-receptor positive (defined as at least 10% of ER and/or PgR positivity) and HER2 negative (score 0-1+ in immunohistochemistry or FISH negativity) breast cancer
3. Postmenopausal status, defined by at least one of the following:
-60 years of age;
- < 60 years of age and amenorrhoic for >/=12 months prior to day 1
- < 60 years of age, without a uterus, and luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) values within postmenopausal range
- Prior bilateral oophorectomy
- Prior radiation castration with amenorrhea for at least 6 months
4. One line of chemotherapy for metastatic disease; patients must have received a minimum of 6 cycles of chemotherapy in order to be eligible, and must have obtained disease control (CR or PR od SD)
5. ECOG Performance status < 2
6. Adequate bone marrow and coagulation function as shown by:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 109/l
- Hemoglobin ≥ 9.0 g/dl
- Platelets ≥ 100 ×109/l
- INR ≤ 2
7. Adequate liver function as shown by:
- Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 ULN (or ≤ 5 if hepatic metastases are present)
- Total serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN for patients known to have Gilbert Syndrome)
8. Adequate renal function as shown by serum creatinine ≤ 1.5 × ULN
9. Fasting serum cholesterol ≤ 300 mg/dl or 7.75 mmol/L and fasting triglycerides ≤ 2.5 ×ULN. In case one or both of these thresholds are exceeded, the patient can only be included after initiation of statin therapy or other lipid lowering drugs (eg fibrates), and when the above mentioned values have been achieved
10. Fasting glucose < 1.5 × ULN
11. Written informed consent obtained before any screening procedure and according to local guidelines.
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Le pazienti saranno includibili nello studio solo se soddisferanno tutti i seguenti criteri
1. donne di età > 18 anni con diagnosi di carcinoma mammario metastatico
2. Conferma istologica di carcinoma mammario con recettori ormonali positivi (ER ≥ 10% e/o PgR
≥ 10%) e HER2 negativo (IHC score 0-1+ o FISH negativa)
3. Stato postmenopausale, definito come almeno uno tra le seguenti:
- Età > di 60 anni;
- Età < 60 anni e amenorrea >/=12 mesi prima del giorno 1
- Età < 60 anni, isterectomizzate, con valori di ormone luteinizzante (LH) ed ormone
follicolo stimolante (FSH) nel range compatibile con lo stato di postmenopausa
- Pregressa annesiectomia bilaterale
- Pregressa castrazione radioindotta con amenorrea da almeno 6 mesi
4. una sola linea di chemioterapia per malattia metastatica: le pazienti dovranno aver ricevuto
almeno 6 cicli di chemioterapia di prima linea con ottenimento di un controllo della malattia
(risposta completa o parziale o stabilità di malattia)
5. ECOG Performance status < 2
6. Normale funzione d’organo e midollare definita come segue:
- Conta assoluta del neutrofili ≥ 1,500/mcL;
- Emoglobina ≥ 9.0 g/dl
- Piastrine ≥ 100,000/mcL;
- INR ≤ 2
7. Normale funzione epatica definita come segue:
- AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2.5 ULN (o ≤ 5 se presenti metastasi epatiche)
- Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert)
8. Normale funzione renale (creatinina ≤ 1.5 × ULN)
9. Colesterolemia a digiuno ≤ 300 mg/dl o 7.75 mmol/L e trigliceridi a digiuno ≤ 2.5 ×ULN. Nel caso
in cui uno o entrambi questi limiti siano superiori, il paziente può essere incluso soltanto dopo
l'inizio della terapia con statine o di altri farmaci ipolipemizzanti (ad es fibrati), e quando sono stati
raggiunti i valori di cui sopra.
10. Glucosio a digiuno < 1.5 × ULN
11. Firma del Consenso Informato, ottenuta prima di qualsiasi procedura prevista dallo screening e
in accordo alle linee guida locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study for any of the following reasons:
1..HER2-overexpressing patients by local laboratory testing (immunohistochemistry 3+ staining or in situ hybridization positive)
2..Previous treatment with mTOR inhibitors
3..Known hypersensitivity to mTOR inhibitors, e.g. sirolimus (rapamycin)
4..More than one chemotherapy line for
metastatic disease
5..Treatment with angiogenetic compounds as maintenance therapy (eg. bevacizumab)
6..Radiotherapy within four weeks prior to enrollment except in case of localized radiotherapy for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to enrollment. Patients must have recovered from radiotherapy toxicities prior to enrollment
7..Symptomatic central nervous system metastases
8..Patients with a known history of HIV positivity
9..Active, bleeding diathesis, or on oral anti-vitamin K medication (except low dose warfarin and acetylsalicylic acid or equivalent, as long as the INR is ≤ 2.0)
10..Any severe and / or uncontrolled medical conditions such as:
a...Unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ≤6 months prior to enrollment, serious uncontrolled cardiac arrhythmia
b...Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose > 1.5 × ULN
c...Acute and chronic, active infectious disorders and nonmalignant medical illnesses that are uncontrolled or whose control may be jeopardized by the complications of this study therapy
d...Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of study drugs (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome)
e...Significant symptomatic deterioration of lung function. If clinically indicated, pulmonary function tests including measures of predicted lung volumes, DLco and O2 saturation at rest on room air should be considered to exclude restrictive pulmonary disease, pneumonitis or pulmonary infiltrates.
11..Patients who test positive for hepatitis B or C (patients who test negative for HBV-DNA, HBsAg, and HBcAb but positive for HBsAb with prior history of vaccination against Hepatitis B will be eligible)
12..Patients being treated with drugs recognized as being strong inhibitors or inducers of the isoenzyme CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazole, Itroconazole, Voriconazole, Ritinavir, Telithromycin) within the last 5 days prior to enrollment
13..History of non-compliance to medical regimens
14..Patients unwilling to or unable to comply with the protocol
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Le pazienti saranno escluse dallo studio per una qualsiasi delle seguenti ragioni:
1. Pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo secondo la valutazione del laboratorio
locale (colorazione immunoistochimica 3+ staining o ibridazione in situ positiva)
2. Precedente trattamento con inibitori di mTOR
3. Ipersensibilità nota a inibitori di mTOR, ad esempio sirolimus (rapamicina)
4. Più di una linea di chemioterapia per la malattia metastatica
5. Trattamento con composti antiangiogenetici come terapia di mantenimento (es.
bevacizumab)
MAIN-A CRAD001JIT36T
Eudract: 2013-004153-24
Version n°1.1, January 2014 Page 4
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6. Radioterapia entro quattro settimane precedenti l'arruolamento, tranne in caso di
radioterapia localizzata a scopo antalgico o per lesioni litiche a rischio di frattura, che
possa poi essere completata entro due settimane prima dell'arruolamento. Le pazienti
devono aver risolto le eventuali tossicità dovute alla radioterapia prima dell'arruolamento.
7. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale
8. Pazienti con una storia nota di positività HIV
9. Diatesi emorragica attiva, o trattata con farmaco orale anti-vitamina K (tranne warfarin a
basso dosaggio e acido acetilsalicilico o equivalente, purché l'INR sia ≤ 2,0)
10. condizioni mediche gravi e/o non controllate, quali:
a. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto
miocardico ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento, grave aritmia cardiaca non controllata
b. Diabete non controllato definito come glicemia sierica a digiuno > 1,5 x ULN
c. Disturbi infettivi attivi acuti e cronici e malattie non maligne incontrollate o il cui
controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia in studio
d. Compromissione della funzione gastrointestinale o patologia gastrointestinale che
possono alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio,
malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da
malassorbimento)
e. Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente
indicato, test di funzionalità polmonare comprese le misure di volumi polmonari
previsti, DLco e saturazione di O2 a riposo in aria ambiente devono essere considerati
per escludere la malattia polmonare restrittiva, polmonite o infiltrati polmonari.
11. I pazienti che risultano positivi al test per l'epatite B o C (pazienti che risultano negativi per
HBV-DNA, HBsAg e HBcAb ma positivo per HBsAb con precedente storia di vaccinazione contro
l'epatite B saranno eleggibili)
12. I pazienti in trattamento con farmaci riconosciuti come potenti inibitori o induttori del
CYP3A isoenzima (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazolo, Itroconazole,
voriconazolo, Ritinavir, Telitromicina) negli ultimi cinque giorni precedenti l'arruolamento
13. Storia di non conformità ai regimi medici
14. I pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| Sopravvivenza libera da progressione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to the first documentation of objective disease progression or death from any cause |
| Dalla data di randomizzazione alla data di progressione della malattia o di morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival |
| Sopravvivenza globale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The interval between the date of randomization and the date of patient death due to any cause, or the last date the patient was known to be alive. |
| Il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa o alla data in cui era noto che la paziente era ancora viva. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| "LVLS" |
| L'ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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