E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ventilated Gram-positive nosocomial pneumonia |
Pneumonia nosocomial Gram-positiva com ventilação mecânica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ventilated patients with hospital-acquired bacterial pneumonia or ventilator-associated bacterial pneumonia. |
Doentes con pneumonia bacteriana adquirida em meio hospitalar ou com pneumonia bacteriana associada a ventilação mecânica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052596 |
E.1.2 | Term | Nosocomial pneumonia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the noninferiority (NI) in all-cause mortality (ACM) within 28 days after randomization of intravenous (IV) TR-701 FA compared with IV linezolid in the Intent to Treat (ITT) Analysis Set in ventilated patients with presumed gram-positive hospital-acquired bacterial pneumonia (HABP) or gram-positive ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP), collectively defined as ventilated nosocomial pneumonia (VNP). |
O objetivo primário é determinar a não inferioridade (NI) na mortalidade por todas as causas (ACM) no prazo de 28 dias após a aleatorização de TR-701 FA intravenoso (IV) comparativamente com linezolida IV no conjunto de análise de intenção de tratar (ITT) em doentes com ventilação respiratória assistida com pneumonia bacteriana adquirida em meio hospitalar Gram-positiva presumida (PAH) ou pneumonia bacteriana associada a ventilação mecânica Gram-positiva (PAV), coletivamente definidas como pneumonia nosocomial associada a ventilação mecânica (PN). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the ACM observed with TR-701 FA and linezolid within 28 days after randomization in the microbiological ITT (Micro-ITT) Analysis Set
• To compare clinical response for TR-701 FA and linezolid treatment at Test of Cure (TOC) in the ITT and Clinically Evaluable (CE) Analysis Sets. Clinical response at TOC is derived from the Investigator’s assessment at the End of Therapy (EOT) and TOC Visits as detailed in the Statistical Analysis Plan (SAP)
• To compare the per-patient favorable microbiological response rate at EOT in the Micro-ITT and Microbiologically Evaluable (ME)-1 Analysis Sets and at TOC in the Micro-ITT and ME-2 Analysis Sets
• To evaluate the safety profile of TR-701 FA and compare with that of linezolid
• To assess the population pharmacokinetic (PK) and PK/pharmacodynamic (PD) profile of TR-700 |
● Comparar a ACM observada com o TR-701 FA e linezolida até 28 dias após a aleatorização no conjunto de análise da intenção de tratar microbiológica (Micro-ITT)
● Comparar a resposta clínica para o tratamento com TR-701 FA e linezolida no teste de cura (TOC) nos conjuntos de análise clinicamente avaliáveis (CE) e ITT. A resposta clínica ao TOC resulta da avaliação do investigador na visita do TOC e de fim da terapêutica (EOT) conforme detalhado no plano de análise estatística (SAP)
● Comparar a taxa de resposta microbiológica favorável por doente na EOT nos conjuntos de análise Micro-ITT e microbiologicamente avaliáveis (ME)-1 e no TOC nos conjuntos de análise Micro-ITT e ME-2
● Avaliar o perfil de segurança do TR-701 FA e comparar com o da linezolida
● Avaliar a farmacocinética (FC) da população e o perfil FC/farmacodinâmico (FD) do TR-700 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients who meet all the following diagnostic and inclusion criteria are eligible for the study.
1. Males or females ≥ 18 years old
2. Adequate venous access for IV study drug administration
3. Intubated (via endotracheal tube, including tracheostomy patients) and mechanically ventilated, AND
• For HABP, at least 1 of the following signs or symptoms presenting within 24 hours prior to intubation of a patient hospitalized, including patients institutionalized in long-term care facilities, for ≥48 hours. If the patient has been discharged, discharge must have been within 7 days:
o A new onset of cough (or worsening of baseline cough)
o Dyspnea, tachypnea, or respiratory rate >30/minute, particularly if any or all of these signs or symptoms are progressive in nature
o Hypoxemia (eg, a partial pressure of oxygen <60 mm Hg while the patient is breathing on room air as determined by arterial blood gas (ABG) or oxygen saturation <90% while the patient is breathing on room air as determined by pulse oximetry, or worsening (decline from any earlier finding) of the ratio of the partial pressure of oxygen to the fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2), or respiratory failure requiring mechanical ventilation
• For VABP, receiving mechanical ventilation ≥48 hours:
Acute changes made in the ventilator support system to enhance oxygenation, as determined by ABG, or worsening PaO2/FiO2
4. Chest radiograph shows the presence of new or progressive infiltrate(s) suggestive of bacterial pneumonia (based on Investigator evaluation; report from qualified medical professional who is not the Investigator to be provided)
5. Clinical findings to support diagnosis of HABP/VABP
• New onset of suctioned respiratory secretions characterized by purulent appearance indicative of bacterial pneumonia
• And at least 1 of the following:
o Documented fever (oral ≥38°C [100.4°F] or a tympanic, temporal, rectal, or core temperature ≥38.3°C [101°F]) OR
o Hypothermia (core body temperature ≤35°C [95.2°F]) OR
o Total peripheral white blood cell (WBC) count ≥10,000 cells/mm3 OR
o Leukopenia with total WBC ≤4500 cells/mm3 OR
o ≥15% immature neutrophils (bands)
6. High probability of pneumonia caused by gram-positive cocci only or in a mixed infection defined as follows:
Respiratory Sample
o Sample acquired and Gram stain performed within 24 hours prior to randomization using an acceptable purulent respiratory specimen such as sputum or endotracheal aspirate sample with <10 squamous epithelial cells (SEC) per low-power field and more than 25 polymorphonuclear cells per low-power field showing gram-positive bacteria (with or without gram-negative bacteria) OR
o Sample acquired and Gram stain performed within 24 hours prior to randomization using an acceptable respiratory specimen such as protected specimen brush, bronchoalveolar lavage (BAL), mini-BAL, or sample from an exudative pleural effusion showing gram-positive bacteria (with or without gram-negative bacteria) OR
o Culture from sample obtained within 72 hours prior to randomization positive for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) |
Os doentes que reúnam todos os critérios de inclusão e diagnóstico seguintes serão elegíveis para o estudo.
1. Homens ou mulheres ≥ 18 anos
2. Acesso venoso adequado para administração intravenosa do fármaco em estudo
3. Intubados (via tubo endotraqueal, incluindo doentes que tenham sido submetidos a traqueostomia) e com ventilação mecânica assistida, E
● Para PAH, no mínimo 1 dos seguintes sinais ou sintomas apresentados no prazo de 24 horas antes da intubação de um doente hospitalizado, incluindo doentes institucionalizados em unidades de cuidados continuados, durante ≥ 48 horas. Caso o doente tenha tido alta, a alta não pode ter sido passada há mais de 7 dias:
o Uma nova manifestação de tosse (ou agravamento da tosse de base)
o Dispneia, taquipneia ou frequência respiratória >30/minuto, principalmente se algum ou todos os sintomas forem de natureza progressiva
o Hipoxemia (p. ex. uma pressão parcial de oxigénio <60 mm Hg enquanto o doente está a respirar em ar ambiente, conforme determinado pela gasometria arterial [ABG] ou pela saturação de oxigénio <90%, enquanto o doente está a respirar ar ambiente, conforme determinado pela oximetria de pulsação), ou agravamento (declínio face a qualquer descoberta anterior) do rácio da pressão parcial de oxigénio para a fração de oxigénio inspirado (PaO2/FiO2), ou insuficiência respiratória que requeira ventilação mecânica
● Para PAV, a receber ventilação mecânica ≥48 horas:
Alterações agudas efetuadas no sistema de suporte de ventilador para melhorar a oxigenação, conforme determinado pela ABG, ou agravamento do PaO2/FiO2
4. Uma radiografia do tórax revele a presença de nova(s) infiltração(ões) progressiva(s), sugerindo uma pneumonia bacteriana (com base na avaliação do Investigador; relatório de médico habilitado que não seja o Investigador a ser fornecido)
5. Resultados de exames clínicos para sustentar o diagnóstico de PAH/PAV
● Nova manifestação de secreções respiratórias aspiradas caracterizadas por um aspeto purulento, indicativo de pneumonia bacteriana
● E pelo menos 1 dos critérios seguintes:
o Febre documentada (oral ≥38 °C [100,4 °F] ou uma temperatura timpânica, temporal, retal, ou corporal ≥38,3 °C [101 °F]) OU
o Hipotermia (temperatura corporal ≤35 °C [95,2 °F]) OU
o Contagem total de leucócitos (WBC) periféricos ≥10 000 células/mm3 OU
o Leucopenia com um total de WBC ≤4500 células/mm3 OU
o ≥15% de neutrófilos imaturos (bandas; se o laboratório local tiver meios para efetuar a medição)
6. Elevada probabilidade de pneumonia causada apenas por cocos Gram-positivos ou numa infeção mista definida da seguinte forma:
Amostra respiratória
● Amostra colhida e coloração de Gram efetuada 24 horas antes da primeira perfusão do fármaco em estudo, utilizando uma amostra respiratória purulenta aceitável, como expetoração ou amostra aspirada endotraqueal com <10 células epiteliais escamosas (SEC) por campo de baixa potência e mais de 25 células polimorfonucleares por campo de baixa potência apresentando bactérias Gram-positivas (com ou sem bactérias Gram-positivas) OU
● Amostra colhida e coloração de Gram efetuada 24 horas antes da primeira perfusão do fármaco em estudo, utilizando uma amostra respiratória aceitável, como escova de amostra protegida, lavagem broncoalveolar (LBA), mini-LBA, ou amostra de um derrame pleural exsudativo apresentando bactérias Gram-positivas (com ou sem bactérias Gram-negativas) OU
● Cultura de amostra respiratória obtida até 72 horas antes da primeira perfusão do fármaco em estudo positiva para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected community-acquired bacterial pneumonia or viral, fungal, or parasitic pneumonia
2. Any of the following health conditions:
• Legionella infection (Legionella pneumophila pneumonia)
• Cystic fibrosis,
• Bronchiectasis,
• Human immunodeficiency virus (HIV) infection with last known CD4 count <200 cell/mm³ (HIV testing is not required)
• Known or suspected Pneumocystis jirovecii pneumonia
• Known or suspected active tuberculosis
• Lung abscess
• Evidence of endocarditis
• Tracheobronchitis (if no evidence of pneumonia)
3. Received systemic or inhaled antibiotic therapy effective for gram-positive pathogens that cause VNP for >24 hours (for example, >1 dose of a once-daily antibiotic, >2 doses of a twice daily antibiotic) in the last 72 hours
EXCEPTIONS
• Progression of disease on the prior antibacterial regimen for this episode of VNP after >48 hours of treatment; requires microbiological confirmation of a gram-positive pathogen, OR
• Patient developed symptoms of pneumonia and a new infiltrate while receiving the prior antibacterial regimen for reasons other than the current VNP, OR
• Patient received systemic antibacterial therapy that does not cover the gram-positive pathogen isolated on respiratory culture, OR
• Antibiotic therapy for gut decontamination or gut motility (example, low-dose erythromycin) or C. difficile infection
4. Receipt of monoamine oxidase A and B inhibitors (see Appendix 1) from 2 weeks prior to randomization or planned use through the EOT Visit
5. Planned use of agents with serotonergic activity (see Appendix 1 and Section 1.4) through the EOT Visit
6. Administration of linezolid or tedizolid phosphate ≤30 days before the first infusion of study drug, except for receipt of a single administration of linezolid, within 24 hours prior to the first administration of study drug to treat the current VNP
7. Bronchial obstruction or a history of postobstructive pneumonia (this does not exclude patients with pneumonia who have underlying chronic obstructive pulmonary disease)
8. Primary lung cancer or another malignancy metastatic to the lungs
9. Recent opportunistic infection where the underlying cause of the infection is still active (eg, leukemia, transplant, acquired immunodeficiency syndrome)
10. Expected survival <72 hours or any 1 of the following:
• Comfort care measures only
• Acute respiratory distress syndrome/acute lung injury secondary to septic shock, or due to third degree burns or inhalation injury
• Nonresolving pulmonary edema secondary to congestive heart failure
11. Severe confounding respiratory condition due to penetrating chest trauma or chest trauma with paradoxical respiration
12. Burns >40% of total body surface area
13. Current or anticipated neutropenia with absolute neutrophil count <500 cells/mm3
14. Severe renal disease requiring peritoneal dialysis. Patients with severe renal disease on hemodialysis, venovenous dialysis, or other forms of renal filtration may be enrolled
15. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥10× upper limit of normal OR severe hepatic disease with Child-Pugh score >9
16. Investigator’s opinion of clinically significant electrocardiogram (ECG) finding such as ischemia, infarct, or ventricular arrhythmia with immediate potential for a fatal outcome, or, prior to the current infection, a history of New York Heart Association Class IV cardiac failure defined as severe limitations - experiences symptoms even while at rest, mostly bedbound patients, within 1 year
17. Patients with uncontrolled hypertension (defined as high blood pressure that is clinically an issue and uncontrolled on multiple medications), pheochromocytoma, carcinoid syndrome, or thyrotoxicosis
18. Treatment with investigational medicinal product ≤30 days before the first infusion of study drug or prior randomization in this protocol
19. Investigational device present, or removed <30 days before the first infusion of study drug or presence of device-related infection
20. Hypersensitivity to oxazolidinones (eg, linezolid) or any component in the formulation
21. Women who are pregnant or nursing, or who are of childbearing potential and unwilling to use an acceptable method of birth control; excluding women ≥2 years postmenopausal or surgically sterile |
1. Pneumonia bacteriana adquirida na comunidade ou pneumonia parasitária, fúngica ou viral conhecida ou de que se suspeite
2. Qualquer das seguintes patologias:
● Infeção por legionella (pneumonia legionella pneumophila)
● Fibrose quística
● Bronquectasia
● Infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) com a última contagem de CD4 conhecida <200 células/mm3 (não é necessário realizar teste de VIH)
● Pneumonia Pneumocystis jirovecii conhecida ou de que se suspeite
● Tuberculose ativa conhecida ou de que se suspeite
● Abcesso pulmonar
● Evidência de endocardite
● Traqueobronquite (se não existir evidência de pneumonia)
3. Terapêutica antibiótica sistémica ou inalada recebida eficaz para agentes patogénicos Gram-positivos causadores de PN durante >24 horas (por exemplo, >1 dose de um antibiótico uma vez por dia; >2 doses de um antibiótico duas vezes por dia) nas últimas 72 horas
EXCEÇÕES
● A progressão da doença no regime antibacteriano anterior para este episódio de PN após >48 horas de tratamento requer confirmação microbiológica de um agente patogénico Gram-positivo, OU
● O doente desenvolveu sintomas de pneumonia e uma nova infiltração durante o anterior regime antibacteriano por motivos diferentes da atual PN, OU
● O doente recebeu terapêutica antibacteriana sistémica que não abrange o agente patogénico Gram-positivo isolado na cultura respiratória, OU
● Terapêutica antibiótica para descontaminação do trato digestivo ou motilidade intestinal (exemplo, dose reduzida de eritromicina) ou infeção por C. difficile
4. Prescrição de inibidores da monoaminoxidase A e B (consultar Apêndice 1) com início 2 semanas antes da aleatorização ou utilização planeada durante a visita EOT
5. Utilização planeada de agentes com atividade serotoninérgica (consultar Apêndice 1 e Secção 1.4) durante a visita EOT
6. Administração de linezolida ou fosfato de tedizolida ≤30 dias antes da primeira perfusão do fármaco em estudo, exceto para prescrição de uma única administração de linezolida, no prazo de 24 horas antes da primeira administração do fármaco em estudo para tratar a PN atual
7. Obstrução brônquica ou um historial de pneumonia pós-obstrutiva (isto não exclui doentes com pneumonia que tenham doença pulmonar obstrutiva crónica subjacente)
8. Neoplasia primária do pulmão ou outra doença maligna metastática dos pulmões
9. Infeção oportunista recente em que a causa subjacente da infeção ainda esteja ativa (p. ex. leucemia, transplante, síndrome de imunodeficiência adquirida)
10. Sobrevivência prevista <72 horas ou qualquer 1 das seguintes:
● Apenas medidas de cuidados de conforto
● Insuficiência respiratória aguda/lesão pulmonar aguda resultante de choque sético, ou queimaduras de terceiro grau ou lesão por inalação
● Edema pulmonar não tratável resultante de insuficiência cardíaca congestiva
11. Doença respiratória grave passível de distorção devido a traumatismo torácico penetrante ou traumatismo torácico com respiração paradoxal
12. Queimaduras >40% do total da área de superfície corporal
13. Neutropenia atual ou antecipada com contagem absoluta de neutrófilos <500 células/mm3
14. Doença renal grave com necessidade de diálise peritoneal. Os doentes com doença renal grave a fazer hemodiálise, diálise venovenosa ou outras formas de filtração renal podem ser incluídos
15. Alanina-aminotransferase (ALT) ou aspartato-aminotransferase (AST) ≥10x limite superior do normal OU doença hepática grave com escala de Child-Pugh >9
16. Opinião do investigador sobre uma descoberta clinicamente significativa em eletrocardiograma (ECG) como isquemia, enfarte ou arritmia ventricular com potencial imediato para um resultado fatal, ou, antes da infeção atual, um historial de insuficiência cardíaca de classe IV na classificação da New York Heart Association definida como limitações graves - apresenta sintomas mesmo em repouso, principalmente doentes acamados, no prazo de 1 ano
17. Doentes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial alta que representa um problema clinicamente e não controlada com medicação múltipla), feocromocitoma, síndrome carcinoide ou tirotoxicose
18. Tratamento com produto médico de investigação ≤30 dias antes da primeira perfusão do fármaco em estudo ou aleatorização anterior neste protocolo
19. Dispositivo em investigação existente ou removido <30 dias antes da primeira perfusão do fármaco em estudo ou presença de infeção relacionada com o dispositivo
20. Hipersensibilidade a oxazolidinonas (p. ex. linezolida) ou qualquer componente na formulação
21. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar, ou com potencial para engravidar e que não pretendam utilizar um método de controlo da natalidade aceitável; excluindo doentes do sexo feminino esterilizadas cirurgicamente ou pós-menopáusicas há ≥2 anos |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome is ACM within 28 days after randomization in the ITT Analysis Set. |
O resultado primário é a ACM no prazo de 28 dias após a aleatorização no conjunto de análise de ITT. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• ACM within 28 days after randomization (Micro-ITT Analysis Set)
• Clinical response at TOC (ITT and CE Analysis Sets). Clinical response at TOC is derived from the Investigator’s assessment at the EOT and TOC Visits
• Microbiological response at EOT and TOC (Micro-ITT, ME-1 and ME-2 Analysis Sets)
• ACM in patients with or methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) or MRSA (Micro-ITT Analysis Set)
• Clinical response by Investigator in patients with MSSA or MRSA (Micro-ITT and ME-2 Analysis Sets) |
● ACM no prazo de 28 dias após a aleatorização (conjunto de análise micro-ITT)
● Resposta clínica no TOC (conjuntos de análise de ITT e CE). A resposta clínica no TOC resulta da avaliação do investigador nas visitas EOT e TOC
● Resposta microbiológica na EOT e TOC (conjuntos de análise micro-ITT, ME-1 e ME-2)
● A ACM em doentes com Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina (MSSA) ou MRSA (conjunto de análise micro-ITT)
● Resposta clínica pelo investigador em doentes com MSSA ou MRSA (conjuntos de análise micro-ITT e ME-2) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belarus |
Belgium |
Bosnia and Herzegovina |
Croatia |
Czech Republic |
Estonia |
France |
Georgia |
Germany |
Greece |
Hungary |
India |
Israel |
Kazakhstan |
Latvia |
Lebanon |
Portugal |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sri Lanka |
Switzerland |
Turkey |
Ukraine |
United Arab Emirates |
United Kingdom |
Jordan |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
última visita do último doente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |