| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| stromal gastrointestinal cancer |
| Tumor del estroma gastrointestinal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stromal gastrointestinal cancer |
| Tumor del estroma gastrointestinal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective is to compare the efficacy of masitinib at 4.5 mg/kg/day to placebo |
| El objetivo es comparar la eficacia de masitinib a la dosis 4,5 mg / kg/día con cambio a 6 mg/kg/día tras 12 semanas de tratamiento comparado con placebo en pacientes con GIST localizado y primario después de una cirugía completa y con alto riesgo de recidiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The objective is to compare the safety of masitinib at 4.5 mg/kg/day to placebo |
| Los objetivos secundarios son comparar la seguridad de masitinib a la dosis 4,5 mg / kg/día con cambio a 6 mg/kg/día tras 12 semanas de tratamiento comparado con placebo en pacientes con GIST localizado y primario después de una cirugía completa y con alto riesgo de recidiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Sub-genetic and pharmacokinetic studies |
| Sub-estudios genéticos y farmacocinético |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with histologic diagnosis of localized, primary GIST 2. Patient with measurable primary tumor lesion using conventional techniques or spiral CT scan assessed before tumor resection 3. Patient stopped imatinib as adjuvant therapy without progression OR patient not eligible for imatinib as adjuvant therapy 4. Patient with a high risk of recurrence, i.e., patients with primary tumor diameter > 5 cm and mitotic count > 5/50 HPF, or tumor diameter > 10 cm and any mitotic count, or tumor of any size with mitotic count > 10/50 HPF, or tumors that have ruptured into the peritoneal cavity 5. Patient without peritoneal or distant metastasis 6. Patient with c-kit (CD117) positive primary tumor detected immuno-histochemically 7. Patient after gross tumor resection (regardless of microscopic margins) within the past 14-70 days after surgery (R0 resection: negative microscopic margins or R1 resection: positive microscopic margins) 8. Patient free of tumor by post-operative imaging that included a baseline chest x-ray (or chest CT) and a post-operative abdomen and pelvis CT scan with intravenous and oral contrast or MRI with intravenous contrast within 28 days before the randomization 9. Patient with ECOG ? 2 10. Patient with adequate organ functions:</p:principal_inclusion_criteria>
<p:principal_inclusion_criteria locale="fr">1. Patient avec confirmation histologique d?un GIST primaire localisée 2. Patient ayant des lésions tumorales primaires utilisant les techniques de mesure conventionnelles ou en utilisant un scanner spiralé avant résection de la tumeur 3. Patient ayant arête l?imatinib en adjuvant thérapie sans progression OU patient non éligible à l?imatinib en adjuvant thérapie 4. Patient avec un risqué élevé de récidive : patient avec une tumeur primaire d?un diamètre > 5 cm et un indice mitotique > 5/50 HPF, ou une tumeur d?un diamètre > 10 cm quelque soit l?indice mitotique, ou quelque soit la taille de la tumeur avec un indice mitotique > 10/50 HPF ou des tumeurs qui sont rompues dans la cavité péritonéale 5. Patient sans métastases péritonéales 6. Patient ayant une tumeur C-kit (CD117) positive détectée de façon immuno-histochimique 7. Patient après résection de la tumeur brut (indépendamment des marges microscopiques) dans les 14-70 derniers jours après la chirurgie (résection R0: marges microscopiques négatives ou résection R1: marges microscopiques positives) 8. Patient sans tumeur vérifiée par imagerie post-opératoire qui comprend une radiographie thoracique (ou scanner) et un scanner post-opératoire de l?abdomen et du bassin et du bassin avec contraste (intraveineux et oral) ou une 'IRM avec contraste intraveineux dans les 28 jours avant la randomisation 9. Patient ayant un ECOG ? 2 10. Patient ayant des fonctions organiques adéquates |
1.Pacientes con diagnóstico histológico de GIST primario localizado
2.Pacientes con lesión tumoral medible mediante técnicas convencionales o TAC en espiral, evaluada antes de la extirpación del tumor
3.Pacientes sin tratamiento previo con imatinib, en caso de que imatinib no fuera una terapia disponible O el paciente dejara de tomar imatinib como terapia adyuvante por razones distintas a la progresión de la enfermedad (es decir, acontecimientos adversos, decisión del paciente, pacientes que recibieron un ciclo completo de imatinib como terapia adyuvante)
4.Pacientes con alto riesgo de recidiva, es decir, pacientes con tumor primario de diámetro > 5 cm y recuento mitótico > 5/50 HPF, o tumor de diámetro > 10 cm y cualquier recuento mitótico, o tumor de cualquier tamaño con recuento mitótico > 10/50 HPF, o tumores que se han roto en la cavidad peritoneal
5.Pacientes sin metástasis peritoneal o distante
6.Pacientes con tumor primario positivo c-Kit (CD117) detectado mediante inmunohistoquímica
7.Pacientes después de una extirpación macroscópica completa del tumor, sin tener en cuenta los márgenes microscópicos, (extirpación R0: márgenes microscópicos negativos o extirpación R1: márgenes microscópicos positivos)
8.Pacientes a quienes se les ha extraído un tumor, comprobado mediante imágenes de posoperatorio, que incluían una radiografía de tórax basal (o TAC de tórax) y TAC postoperatoria del abdomen y la pelvis con contraste intravenoso y oral, o una RMN con contraste intravenoso en los 28 días previos a la randomización
9.Pacientes con ECOG ? 2
10.Pacientes con funciones orgánicas correctas:
?Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l
?Hemoglobina ? 10 g/dl
?Plaquetas (PTL) ? 75 x 109/l
?AST/ALT ? 3x LSN
?Gamma GT < 2,5 x LSN
?Bilirrubina ? 1,5 x LSN
?Creatinina normal o, en caso de creatinina anormal, con depuración de creatinina ? 50 ml/min (ecuación de Cockroft y Gault)
?Albúmina > 1 x LIN
?Proteinuria < 30 mg/ml (1+) en la tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
11.Pacientes con esperanza de vida > 3 meses
12.Pacientes hombre o mujer, edad > 18 años
13.Peso del paciente > 40 kg e IMC > 18 kg/m²
14.Pacientes mujeres en edad fértil (incluidas en el estudio después de un periodo menstrual y que tienen una prueba de embarazo negativa) que se comprometan a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para la paciente y otro para su pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma de tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:
?la colocación documentada de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU) y el uso de un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida),
?ligadura de trompas documentada (esterilización femenina), además, debe usarse un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda vaginal] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida),
?método de barrera doble: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda vaginal) con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida,
?cualquier otro método anticonceptivo con una tasa de fallo documentada de < 1 % por año,
?abstinencia.
Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el punto de vista médico si su pareja está embarazada, desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta tres meses después de la administración de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos aceptables incluyen:
?preservativo;
?si se ha sometido a una esterilización quirúrgica (vasectomía con documentación de azoospermia), también debe usar un preservativo.
Los pacientes hombres deben usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para el paciente y otro para la pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes:
?preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda vaginal) con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida,
?esterilización quirúrgica (vasectomía con azoospermia documentada) y un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda vaginal] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida),
?su pareja femenina utilize anticonceptivos orales (píldoras de combinación estrógeno/progesterona), inyecciones de progesterona o implantes subdérmicos y un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda vaginal] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida),
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| . Patient with metastases of the primary GIST tumor 2. Patient treated for a cancer other than GIST within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ 3. Patient progressed under imatinib as adjuvant therapy 4. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis 5. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions: ? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of: o Acute coronary syndrome o Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification) o Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death) ? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification ? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block) ? Syncope without known etiology within 3 months ? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension 6. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent 7. Pregnant, or nursing female patient |
1.Pacientes con metástasis del tumor GIST primario
2.Pacientes tratados por cáncer que no sea GIST en un periodo de 5 años antes de la inscripción, a excepción del carcinoma basocelular o cáncer cervical in situ
3.Pacientes que mejoraron con imatinib como terapia adyuvante
4.Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o con antecedentes de metástasis en el SNC
5.Pacientes con trastornos cardíacos definidos por al menos una de estas condiciones:
?Pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 %
?Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (menos de 6 meses) de:
oSíndrome coronario agudo
oInsuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación NYHA)
oArritmia ventricular importante (taquicardia ventricular continua, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada)
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la clasificación NYHA
?Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca que no se corrijan mediante estimulación continua (bloqueo aurículoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
?Síncope sin etiología conocida en menos de 3 meses
?Hipertensión grave no controlada, según el criterio del investigador, o hipertensión sintomática
6.Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento o antecedentes de abuso de drogas/alcohol, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedad psiquiátrica actual o pasada que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio o de dar su consentimiento informado
7.Pacientes mujeres embarazadas o lactantes
Tratamiento previo
1.Pacientes tratados previamente con quimioterapia, radioterapia o tratamiento experimental después de la cirugía
Lavado
1.Tratamiento con cualquier agente de investigación en las 4 semanas previas a la visita inicial
2.Para los pacientes tratados con imatinib como terapia adyuvante, el tratamiento con imatinib debe finalizar entre 5 días y 12 semanas antes del inicio del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence Free Survival (RFS) as evaluated by independent review |
| Supervivencia sin recidiva (SSR) según la evaluación de revisión independiente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Recurrence Free Survival (RFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause during the study or to the time of development of tumor recurrence, whichever comes first. Recurrence is defined as recurrence of primary tumor or emergence of new tumor assessed by CT scan |
| La supervivencia sin recidiva (SSR) se define como el periodo desde la fecha de randomización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa durante el estudio o hasta el momento de desarrollo de la recidiva del tumor, lo que suceda primero. La recidiva se define como la recidiva del tumor primario o la aparición de nuevos tumores examinados por TAC y evaluados mediante una revisión independiente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ? Overall Survival (OS) defined as the time from the date of randomization to the date of documented death. ? Time To Recurrence (TTR) as evaluated by independent review and investigator ? Safety profile using the NCI CTC v4.0 classification |
?La supervivencia global (SG) se define como el periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte documentada.
?El tiempo hasta la recidiva (TR) se define como el periodo desde la fecha de randomización hasta la fecha de recidiva tumoral documentada durante el estudio y evaluada por una revisión independiente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Cyprus |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Indonesia |
| Italy |
| Morocco |
| Netherlands |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Tunisia |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Patient will be treated until tumor recurrence, limiting toxicity or patient consent withdrawal |
| Hasta la recidiva del tumor, toxicidad limitante o retirada del consentimiento informado por parte del paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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