| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) |
| tumore stromale gastrointestinale (GIST) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stromal gastrointestinal cancer |
| tumore stromale gastrointestinale (GIST) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071653 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective is to compare the efficacy and safety of masitinib at 4.5 mg/kg/day with a switch after 12 weeks of treatment to 6 mg/kg/day to placebo. |
L'obiettivo ¿ confrontare l'efficacia e la sicurezza di masitinib somministrato a una dose iniziale di 4,5 mg/kg/giorno e successivamente, dopo 12 settimane di trattamento, a una dose di 6
mg/kg/giorno, rispetto al placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The objective is to compare the efficacy and safety of masitinib at 4.5 mg/kg/day with a switch after 12 weeks of treatment to 6 mg/kg/day to placebo. |
L'obiettivo ¿ confrontare l'efficacia e la sicurezza di masitinib somministrato a una dose iniziale di 4,5 mg/kg/giorno e successivamente, dopo 12 settimane di trattamento, a una dose di 6
mg/kg/giorno, rispetto al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Optional Pharmacokinetic sub study (version 3.1 13May2015)
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio opzionale di Farmacocinetica
(version 3.1 13Mag2015)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with histologic diagnosis of localized, primary GIST
2. Patient with measurable primary tumor lesion using conventional techniques or spiral CT scan assessed before tumor resection
3. Imatinib-naïve patient in case imatinib is not available therapy OR Patient stopped imatinib as adjuvant therapy for reasons other than progression (i.e. adverse events, patient decision, patients who received a full course of imatinib as adjuvant therapy
4. Patient with a high risk of recurrence, i.e., patients with primary tumor diameter > 5 cm and mitotic count > 5/50 HPF, or tumor diameter > 10 cm and any mitotic count, or tumor of any size with mitotic count > 10/50 HPF, or tumors that have ruptured into the peritoneal cavity
5. Patient without peritoneal or distant metastasis
6. Patient with c-kit (CD117) positive primary tumor detected immuno-histochemically
7. Patient after gross tumor resection (regardless of microscopic margins, (R0 resection: negative microscopic margins or R1 resection: positive microscopic margins)
8. Patient free of tumor by post-operative imaging that included a baseline chest x-ray (or chest CT) and a post-operative abdomen and pelvis CT scan with intravenous and oral contrast or MRI with intravenous contrast within 28 days before the randomization
9. Patient with ECOG = 2
10. Patient with adequate organ functions:
• Absolute neutrophils count (ANC) = 1.5 x 109/L
• Hemoglobin = 10 g/dL
• Platelets (PTL) = 75 x 109/L
• AST/ALT = 3x ULN
• Gamma GT < 2.5 x ULN
• Bilirubin = 1.5x ULN
• Normal creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance = 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Albumin > 1 x LLN
• Proteinuria < 30 mg/mL (1+) on the dipstick. If proteinuria is = 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
11. Patient with life expectancy > 3 months
12. Male or female patient, age >18 years
13. Patient weight > 40 kg and BMI > 18 kg/m²
14. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees to use two highly effective methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake. Acceptable forms of contraception include: (listed)
Male patients must use medically acceptable methods of contraception if your female partner is pregnant, from the time of the first administration of the study drug until three months following administration of the last dose of study drug. Acceptable methods include: (listed).
Male patients must use two highly effective methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake. The acceptable methods of contraception are as follows:(listed)
15. Patient able and willing to comply with study procedures as per protocol
16. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment
17. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent
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1. Pazienti con diagnosi istologica di GIST primario localizzato
2. Pazienti con lesione tumorale primaria misurabile tramite tecniche tradizionali o TAC spirale eseguite prima della resezione del tumore
3. Pazienti naïve al trattamento con imatinib, nel caso in cui imatinib non sia una terapia disponibile, OPPURE pazienti che abbiano interrotto la terapia adiuvante con imatinib per motivi diversi dalla progressione (vale a dire, eventi avversi, decisione del paziente, pazienti sottoposti a un ciclo completo di trattamento con imatinib come terapia adiuvante)
4. Pazienti con un alto rischio di recidiva, ossia pazienti con diametro del tumore primario > 5 cm e conta mitotica > 5/50 HPF, o il diametro del tumore > 10 cm e qualunque conta mitotica, o tumore di qualsiasi dimensione con conta mitotica > 10/50 HPF, o tumori che sono penetrati nella cavità peritoneale
5. Pazienti senza metastasi peritoneali o metastasi distanti
6. Pazienti con tumore primario c-kit positivo (CD117) rilevato immuno-istochimicamente
7. Pazienti sottoposti a resezione tumorale completa [a prescindere dai margini microscopici (resezione R0: margini microscopici negativi o resezione R1: margini microscopici positivi)]
8. Pazienti privi di tumore secondo gli esami di imaging post-operatori, comprendenti una radiografia toracica al basale (o una TAC toracica) e una TAC post-operatoria di addome e bacino con mezzo di contrasto per via endovenosa e per via orale, o una RM con mezzo di contrasto endovenoso entro 28 giorni prima della randomizzazione
9. Pazienti con ECOG = 2
10. Pazienti con funzioni organiche adeguate:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/l
• Emoglobina = 10 g/dl
• Piastrine (PTL) = 75 x 109/l
• AST/ALT = 3x ULN
• Gamma GT < 2,5 x ULN
• Bilirubina = 1,5x ULN
• Livelli normali di creatinina o, nel caso di livelli anomali, clearance della creatinina = 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
• Albumina > 1 x LLN
• Proteinuria < 30 mg/ml (1+) su stick reattivo. Se la proteinuria è = 1+ su stick reattivo, la proteinuria delle 24 ore deve essere < 1,5 g/24 ore
11. Pazienti con aspettativa di vita > 3 mesi
12. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età > 18 anni
13. Pazienti di peso > 40 kg e IMC > 18 kg/m²
14. Pazienti di sesso femminile in età fertile (incluse nello studio dopo un ciclo mestruale e con test di gravidanza negativo) che acconsentano all'utilizzo di due metodi contraccettivi (uno per la paziente e uno per il partner) altamente efficaci e clinicamente accettabili durante lo studio e per i 3 mesi successivi all'ultima assunzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili sono i seguenti: (segue elenco)
I pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi di contraccezione clinicamente accettabili, se la partner è incinta, dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio fino a tre mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio. I metodi accettabili comprendono: (segue elenco)
I pazienti di sesso maschile devono utilizzare due metodi contraccettivi clinicamente accettabili (uno per il paziente e uno per la partner) durante il periodo dello studio e per i 3 mesi successivi all'ultima assunzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili sono i seguenti: (segue elenco)
15. Pazienti in grado e disposti a rispettare le procedure dello studio secondo il protocollo previsto
16. Pazienti in grado di comprendere la scheda del paziente e di osservare le procedure ivi descritte in caso di segni o sintomi di neutropenia grave o di tossicità cutanea grave, durante i primi 2 mesi di trattamento
17. Pazienti in grado di comprendere, sottoscrivere e datare il modulo di consenso informato alla visita di screening, prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica del protocollo. Se il medico curante reputa che il paziente presenti un deficit cognitivo evidente o dubbio, che ne rende discutibile la capacità di fornire un consenso informato, quest'ultimo deve essere sottoscritto dal tutore legale designato
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with metastases of the primary GIST tumor
2. Patient treated for a cancer other than GIST within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
3. Patient progressed under imatinib as adjuvant therapy
4. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis
5. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with left ventricular ejection fraction (LVEF) <50%
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
o Acute coronary syndrome
o Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
o Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
• Syncope without known etiology within 3 months
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
6. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
7. Pregnant, or nursing female patient
Previous treatment
8. Patient with positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBVsAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV RNA) indicating acute or chronic infection - at the screening visit.
9. Patient with known history of positive testing for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
10. Patient who is eligible for imatinib adjuvant treatment.
1. Patient previously treated with chemotherapy, radiation therapy, or investigational treatment following surgery
Wash-out
1. Treatment with any investigational agent within 4 weeks prior to Baseline visit
2. For patients treated with imatinib as adjuvant therapy, end of imatinib treatment must be between 5 days and 12 weeks prior to baseline |
1. Pazienti con metastasi del tumore GIST primario
2. Pazienti trattati per una neoplasia diversa dal GIST nei 5 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ
3. Pazienti che hanno mostato progressione durante il trattamento con imatinib come terapia adiuvante
4. Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) o con anamnesi di metastasi del SNC
5. Pazienti con disturbi cardiaci definiti da almeno una delle seguenti condizioni:
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) < 50%
• Pazienti con recente anamnesi cardiaca (entro 6 mesi) di:
o Sindrome coronarica acuta
o Insufficienza cardiaca acuta (classe III o IV della classificazione NYHA)
o Aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare persistente, fibrillazione ventricolare, morte improvvisa rianimata)
• Pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV della classificazione NYHA
• Pazienti con gravi disturbi della conduzione non prevenibili mediante stimolazione permanente (blocco atrio-ventricolare di II e III grado, blocco seno-atriale)
• Sincope ad eziologia sconosciuta entro 3 mesi
• Ipertensione grave non controllata, secondo il giudizio dello sperimentatore, o ipertensione sintomatica
6. Pazienti con anamnesi di scarsa compliance ai trattamenti o di abuso di sostanze stupefacenti/alcolici, o con consumo eccessivo di bevande alcoliche che potrebbe interferire con la capacità di rispettare il protocollo dello studio, oppure con malattia psichiatrica attuale o pregressa che potrebbe interferire con la capacità di rispettare il protocollo dello studio o di fornire il consenso informato
7. Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento
8. Pazienti con un test positivo per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBVsAg) o dell’acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV RNA) che indichi infezione acuta o cronica – alla visita di screening
9. Pazienti con nota anamnesi positiva per il test del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o nota sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
10. Pazienti eleggibili per il trattamento adiuvante con imatinib
Trattamento precedente
1. Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale dopo l'intervento chirurgico
Wash-out
1. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la visita basale
2. Per i pazienti trattati con imatinib come terapia adiuvante, la fine di tale trattamento deve essere compresa tra 5 giorni e 12 settimane prima della visita basale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence Free Survival (RFS) as evaluated by independent review |
| Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) secondo quanto valutato dalla revisione indipendente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Recurrence Free Survival (RFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause during the study or
to the time of development of tumor recurrence, whichever comes first.
Recurrence is defined as recurrence of primary tumor or emergence of new tumor assessed by CT scan and evaluated by the independent review. |
La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è definita come il periodo intercorso tra la data di randomizzazione e la data del decesso per
qualsiasi causa durante lo studio o il momento di sviluppo di recidiva del
tumore, a seconda di quale tra i due eventi si verifichi per primo. Per
recidiva si intende la recidiva del tumore primario o la comparsa di un nuovo tumore determinata tramite TAC e valutata attraverso la revisione indipendente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ Overall Survival (OS) defined as the time from the date of
randomization to the date of documented death.
¿ Time To Recurrence (TTR) as evaluated by independent review and
investigator
¿ Safety profile using the NCI CTC v4.0 classification |
¿ Sopravvivenza globale (OS) definita come il periodo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di decesso documentato.
¿ Tempo alla recidiva (TTR) secondo quanto valutato dalla revisione
indipendente e dallo sperimentatore
¿ Profilo di sicurezza secondo la classificazione CTC v 4.0 dell'NCI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| China |
| India |
| Indonesia |
| Morocco |
| Peru |
| Philippines |
| Taiwan |
| Tunisia |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Cyprus |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Treatment will be discontinued in case of tumor recurrence evaluated by the investigator or limiting toxicity or patient consent withdrawal. |
| Il trattamento sar¿ sospeso in caso di recidiva del tumore valutata dallo sperimentatore, di tossicit¿ limitante o di revoca del consenso del paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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