| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A viral infection affecting the liver |
| Infección viral que afecta al hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10047457 |
| E.1.2 | Term | Viral hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In subjects with chronic HCV GT 1 infection who have failed prior DAA + PR treatment, with pre-treatment HCV RNA of at least 10,000 IU/mL:
-To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 + R as assessed by the proportion of subjects achieving SVR12 (Sustained Virologic Response 12 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLoQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after the end of all study therapy.
-To evaluate the safety and tolerability of MK-5172 in combination with MK-8742 + R. |
En sujetos con infección crónica por el VHC del GT1 en los que ha fracasado el tratamiento previo con AAD + PR, con una concentración de ARN del VHC antes del tratamiento de 10.000 UI/ml como mínimo:
-Evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante la proporción de sujetos que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Evaluate efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 + R as assessed by proportion of subjects achieving SVR12 by prior DAA and prior DAA class, defined as HCV RNA <LLoQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after end of study therapy
-Evaluate emergence of RAVs to MK-5172 and MK-8742 when administered as part of a combination regimen + R by population sequencing and deep sequencing as applicable
-Evaluate efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 + R as assessed by proportion of subjects achieving SVR24, defined as HCV RNA <LLoQ (either TD[u] or TND) 24 weeks after end of study therapy
-Evaluate efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 + R as assessed by time to first achievement of undetectable (TND) HCV RNA
(Read the rest in the protocol) |
-evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante el porcentaje de sujetos que logren una RVS12 por AAD previo y grupo de AAD previo definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (OD[nc] u OND) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio
-evaluar la aparición de VAR a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran en un régimen de combinación + RBV mediante secuenciación poblacional y secuenciación profunda según proceda
-Evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante la proporción de sujetos que logren una RVS24,definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 24 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
-evaluar la eficacia de MK-5172 en combinación con MK-8742 + RBV mediante el tiempo transcurrido hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
(Leer resto en el protocolo) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| Merck realizará investigaciones biomédicas futuras en muestras de ADN (sangre) recogidas durante este ensayo clínico. Esta investigación consiste en un estudio de biomarcadores para estudiar aspectos que no estén descritos en el protocolo (como parte del estudio principal) y sólo se realizarán en los pacientes que hayan consentido. El objetivo de la recogida de muestras para investigación biomédica futura es explorar e identificar biomarcadores que ayuden a entender las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo global es utilizar dicha información para desarrollar medicamentos más seguros y efectivos y asegurar que los pacientes reciben la dosis correcta de medicación en el momento correcto. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.be > or = to 18 years of age on day of signing informed consent.
2.HCV RNA ( > or = to 10,000 IU/mL in peripheral blood) at the time of screening
3.have documented chronic HCV GT1(with no evidence of non-typable or mixed genotype)infection:
-Positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or an HCV genotype at least 6 months before screening or
-Positive for anti-HCV antibody or HCV RNA at the time of screening with a liver biopsy consistent with chronic HCV infection (or a liver biopsy performed before enrollment with evidence of CHC disease, such as presence of fibrosis)
4.have liver disease staging assessment as follows:
Cirrhosis is defined as any one of the following [16,17]:
-A liver biopsy performed prior to Day 1 of this study showing cirrhosis (F4)
-Fibroscan performed within 12 calendar months of Day 1 of this study showing cirrhosis with result >12.5 kPa [17]*
-A FibroSure® (Fibrotest®)performed during Screening with a score of >0.75 and an aspartate aminotransferase (AST):platelet ratio index (APRI) of >2. APRI formula: AST÷lab upper limit of normal (ULN) for AST x 100÷{platelet count÷100} (APRI calculation to be provided by the central laboratory.)
Absence of cirrhosis is defined as any one of the following:
-Liver biopsy performed within 24 months of Day 1 of this study showing absence of cirrhosis
-Fibroscan performed within 12 months of Day 1 of this study with a result of < or = to 12.5 kPa[17]*
-A FibroSure® (Fibrotest®)score of < or = to 0.48 and Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI) of 1 during Screening
In the absence of a definitive diagnosis of presence or absence of cirrhosis by the above criteria, a liver biopsy is required. Liver biopsy results supersede the results obtained by Fibroscan or FibroSure®.
5.have received a prior regimen containing an approved DAA (boceprevir, telaprevir, simeprevir, or sofosbuvir) co-administered for at least 4 weeks with PR (note: due to the 4 week PR lead-in for boceprevir, a subject would meet this criterion after 8 weeks on this regimen). If prior to the approved DAA + PR containing regimen, the subject received a regimen only containing ribavirin and/or interferon(i.e., PR or interferon alone; unaccompanied by a DAA), this is also permitted.
Subjects HCV treatment history (i.e., type of therapy and duration of therapy) and reason for discontinuation of prior treatment (i.e., virologic failure, safety/tolerability, or administrative reasons) should be available.
Subjects that discontinued prior therapy due to virologic failure must have met one of the following definitions:
-PR+DAA Nonresponder: HCV RNA detected at end of treatment with a regimen that included one HCV DAA dosed in combination with PR. Subject must not have had undetectable HCV RNA during treatment. Can include subjects who met protocol-defined virologic futility rule (except for breakthrough, which is captured elsewhere).
-PR+DAA Breakthrough: Confirmed increase in HCV RNA > or = to LLoQ after HCV RNA previously declined to < LLOQ. Occurred during the DAA dosing period with a regimen that included one DAA dosed in combination with PR.
-PR+DAA Tail Breakthrough: Confirmed increase in HCV RNA > or = to LLoQ after HCV RNA previously declined to <LLoQ. Occurred during the PR tail dosing period that followed a PR + DAA dosing period.
-PR+DAA Relapser: HCV RNA undetectable (TND) at end of treatment with a regimen that included oneDAA dosed in combination with PR, but HCV RNA quantifiable (LLoQ) during follow-up
(read the rest in the protocol) |
1.Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2.Tener una concentración de ARN del VHC (> o = a 10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de la selección
3.Tener una infección crónica documentada por el VHC de GT1 (sin datos de genotipo mixto o no tipificable)
-Positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o un genotipo del VHC al menos 6 meses antes de la selección, o
-Positividad para anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la selección con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia hepática realizada antes de la inclusión con datos de hepatitis C crónica [HCC], como la presencia de fibrosis).
4.Disponer de una evaluación del estadio de la hepatopatía:
La presencia de cirrosis se define por cualquiera de las circunstancias siguientes [16,17]:
-Biopsia hepática practicada antes del día 1 de este estudio que indique cirrosis (F4)
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique cirrosis con un resultado > 12,5 kPa [17]*.
-Evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección con una puntuación > 0,75 y un índice de aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI) > 2. Fórmula APRI: AST÷límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100 ÷ {recuento de plaquetas ÷ 100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central.)
La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique ausencia de cirrosis.
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado < or = to 12,5 kPa [17]*.*
-Puntuación FibroSure® (Fibrotest®) < or = to 0,48 e índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) < or = to 1 durante la selección.
En ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según estos criterios, se requerirá una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática prevalecerán sobre los obtenidos con Fibroscan o FibroSure®.
5.Haber recibido un régimen previo con un AAD aprobado (boceprevir, telaprevir, simeprevir o sofosbuvir) más PR durante 4 semanas como mínimo (nota: dado que el boceprevir tiene un periodo de rodaje de 4 semanas, el sujeto cumplirá este criterio después de 8 semanas con esta pauta) . El sujeto también podrá participar si antes del tratamiento con un AAD aprobado + PR había recibido un régimen con únicamente ribavirina y/o interferón (es decir, PR o interferón solos, sin un AAD asociado).
La información relativa a los antecedentes del tratamiento del sujeto para la infección por el VHC (es decir, tipo y duración del tratamiento) y el motivo de la retirada del tratamiento previo (fracaso virológico, problemas de seguridad/tolerabilidad o motivos administrativos) debe estar disponible.
Los sujetos que dejaron de recibir el tratamiento previo por fracaso virológico han de haber cumplido una de las definiciones siguientes:
-Sin respuesta a PR±AAD: concentración detectable de ARN del VHC al final de un régimen que incluyera un AAD contra el VHC en combinación con PR. El sujeto no podrá haber tenido una concentración indetectable de ARN del VHC durante el tratamiento. Pueden incluirse los sujetos que cumplieron el criterio de inutilidad virológica definido en el protocolo (excepto recaída, que se recoge en otra definición).
-Recaída con PR±AAD: aumento confirmado de la concentración de ARN del VHC > o = a LIC tras una disminución previa por debajo del LIC, ocurrido durante el periodo de administración del AAD en régimen que incluyera un AAD en combinación con PR.
-Recaída tardía con PR±AAD: aumento confirmado de la concentración de ARN del VHC > o = a LIC tras una disminución previa por debajo del LIC, ocurrido durante el tramo final de tratamiento con PR que sigue al periodo de administración de PR + AAD.
-Recidiva con PR±DAA: concentración de ARN del VHC indetectable (OND) al final del tratamiento con un régimen que incluyera un AAD en combinación con PR, pero cuantificable (> o = a LIC) durante el período de seguimiento
(Leer resto en el protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-has received any HCV regimen containing a DAA with the exception of boceprevir, telaprevir, simeprevir, or sofosbuvir in combination with PR.
Subjects who have been treated with one of these regimens more than once are excluded. Patients who have taken any DAAs in an interferonfree regimen are excluded.
-Has evidence of decompensated liver disease manifested by the presence of or history of ascites, esophageal or gastric variceal bleeding, hepatic encephalopathy or other signs or symptoms of advanced liver disease. For cirrhotics, subjects that are Child-Pugh Class B or C or who have a Child-Pugh-Turcotte (CPT) score >6, must be excluded.
NOTE: To calculate the Child-Pugh score, refer to the following website:
http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality.
-is coinfected with hepatitis B virus (e.g., HBsAg positive) or HIV.
-has a history of malignancy ?5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or carcinoma in situ; or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
-Cirrhosis and liver imaging within 6 months of Day 1 showing evidence of hepatocellular carcinoma (HCC) or is under evaluation for HCC.
NOTE: If liver imaging within 6 months of Day 1 is not available, imaging is required during screening
-has clinically-relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening
-has any of the following conditions:
- Organ transplants (including hematopoietic stem cell transplants) other than cornea and hair.
-Poor venous access that precludes routine peripheral blood sampling required for this trial.
-Subject with a history of gastric surgery (e.g., stapling, bypass) or subject with a history of malabsorption disorders (e.g., celiac sprue disease).
-Any medical condition requiring, or likely to require, chronic systemic administration of corticosteroids during the course of the trial.
-Hemoglobinopathy, including, but not limited to, thalassemia major
-has evidence or history of chronic hepatitis not caused by HCV, including but not limited to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), druginduced hepatitis, and autoimmune hepatitis.
NOTE: Subjects with history of acute non-HCV-related hepatitis, which resolved > 6 months before study entry, can be enrolled.
-has exclusionary laboratory values as listed below:
NOTE: If any of the laboratory exclusion criteria below are met, the site may have the abnormal value retested one time.
Noncirrhotic/Cirrhotic Subjects
creatinine clearance <50 mL/min
haemoglobin < 12 g/dL for male, <11 g/dL for female subjects
Serum Albumin- < 3.0 g/dL (lower limit of normal) of laboratory reference range
INR - >1.7
HbA1c- >10%
ALT ->10xULN
AST- >10xULN
(Read the rest in the protocol) |
-Hayan recibido cualquier tratamiento contra el VHC que contenga un AAD, a excepción de boceprevir, telaprevir, simeprevir o sofosbuvir, en combinación con PR. Quedarán excluidos los sujetos que hayan recibido uno de estos regímenes en más de una ocasión, así como los que hayan tomado cualquier AAD sin interferón.
-Presenten indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada. En caso de cirrosis, se excluirá a los sujetos en clase B o C de Child-Pugh o con una puntuación de Pugh-Turcotte (CPT) > 6.
NOTA: para calcular la puntuación de Child-Pugh, consulte la página web siguiente: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality
-Estén coinfectados por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo) o el VIH.
-Tengan antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado, o se encuentren en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
-Tengan cirrosis y cuenten con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC), o se encuentren en evaluación por CHC.
NOTA: cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
-Presenten un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
-Presenten alguna de las situaciones siguientes:
Trasplante de órganos (incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas), salvo los de córnea y cabello.
Dificultad de acceso venoso que impida la extracción habitual de sangre periférica exigida para los fines de este estudio.
Antecedentes de cirugía gástrica (por ejemplo, reducción del estómago con grapas o derivación) o de trastornos de malabsorción (por ejemplo, enfermedad celíaca).
Hemoglobinopatía, incluyendo, pero no limitada a talasemia mayor
Cualquier enfermedad que necesite o probablemente vaya a necesitar la administración sistémica crónica de corticoesteroides durante el transcurso del estudio.
-Tengan datos o antecedentes de hepatitis crónica no causada por el VHC, como esteatohepatitis no alcohólica (EHNH), hepatitis medicamentosa y hepatitis autoinmunitaria.
NOTA: podrán participar los sujetos con antecedentes de hepatitis aguda no debida al VHC que se haya resuelto más de seis meses antes de la incorporación al estudio.
-Presenten valores analíticos que sean motivo de exclusión, tal como se indica a continuación:
NOTA si se cumple alguno de los criterios de exclusión analíticos siguientes, el centro podrá volver a evaluar el valor anómalo en una ocasión.
Aclaramiento de creatinina < 50 mL/min.
Hemoglobina < 12 g/dl para varones y < 11 g/dl para mujeres
Plaquetas < 50 x 103/µl
Albúmina sérica< 3,0 g/dl (límite inferior de la normalidad) del intervalo de referencia del laboratorio
INR>1,7
HbA1c> 10 %
ALT> 10 x LSN
AST> 10 x LSN |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects achieving SVR12 |
| Proporción de sujetos que logren una RVS12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-the proportion of subjects achieving SVR12 by prior DAA (i.e. boceprevir, telaprevir, simeprevir, sofosbuvir) and by prior DAA class
-the emergence of antiviral resistance to MK-5172 and MK-8742 when administered as a combination regimen with R
-the proportion of subjects achieving SVR24 and SVR4
-the time to first achievement of undetectable (TND) HCV RNA
-the proportion of subjects achieving undetectable (TND) HCV RNA and HCV RNA < LLoQ at Week 2, Week 4, and Week 12 |
-Proporción de sujetos que logren una RVS12 en función del AAD previo (boceprevir, telaprevir, simeprevir, sofosbuvir) y del grupo de AAD previo
-Aparición de resistencia a MK-5172 y MK-8742 cuando se administran en un tratamiento combinado con RBV.
-Proporción de sujetos que logren una RVS24 y una RVS4.
-Tiempo hasta la primera consecución de una concentración indetectable (OND) de ARN del VHC.
-Proporción de sujetos que logren una concentración de ARN del VHC indetectable (OND) y < LIC en las semanas 2, 4 y 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 2, 4, 12; SVR4, SVR12, SVR24 |
| Semana 2,4, 12, RVS4, RVS12, RVS24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Austria |
| Spain |
| Israel |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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