| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabete Mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-insulin dependent diabetes mellitus - when body cannot manage sugar and this leads to excess sugar in the blood. |
| Diabete mellito non insulino dipendendente- quando il corpo non riesce a gestire lo zucchero e questo si accumula in eccesso nel sangue. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To assess and compare the efficacy of three doses of HM11260C (once monthly dosing) versus placebo on glycaemic control as assessed by the change in HbA1c over the 16 weeks from baseline in subjects with T2DM receiving a stable dose of metformin |
| Valutare e confrontare verso placebo l’efficacia di tre dosi di HM11260C (somministrato una volta al mese) sul controllo glicemico in base alle variazioni rispetto al baseline dei valori di emoglobina glicosilata (HbA1c) nel corso di sedici settimane in soggetti con diabete mellito tipo 2 (T2DM) già in trattamento con dosi stabili di metformina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess and compare the safety and tolerability of HM11260C vs placebo
• To assess and compare HM11260C antibody formation
• To assess and compare the effect on overall diabetes-related parameters (fasting plasma glucose [FPG], 7-point blood glucose profile, fasting insulin, C peptide, glucagon and glycated albumin) of HM11260C versus placebo over the 16 weeks from baseline
• To assess and compare the effect on body weight of HM11260C vs placebo over the 16 weeks from baseline
• To assess and compare the effect on the lipid profile (low density lipoprotein cholesterol [LDL-C], high density lipoprotein cholesterol [HDL-C] and triglyceride [TG]) of HM11260C versus placebo over the 16 weeks from baseline
• To determine the PK of HM11260C to explore the exposure-response relationship between HM11260C concentrations and pharmacodynamic (PD) measurements by a PK/PD modelling analysis. Graphical exploration of the exposure-response relationship will be performed, as appropriate |
Valutare e confrontare:
-la sicurezza e tollerabilità di HM11260C rispetto a PL;
-la formazione di anticorpi anti-HM11260C;
-gli effetti sui parametri globali correlati al diabete (glicemia plasmatica a digiuno [FPG], profilo glicemico a 7 punti, insulinemia a digiuno, peptide C, glucagone e albumina glicosilata) di HM11260C verso PL rispetto al baseline nel corso delle 16 settimane;
-gli effetti sul peso corporeo di HM11260C verso PL rispetto al baseline nel corso delle 16 sett.;
-gli effetti sul profilo lipidico (colesterolo lipoproteina a bassa densità [LDL-C], colesterolo lipoproteina ad alta densità [HDL-C] e trigliceridi [TG]) di HM11260C verso PL rispetto al baseline nel corso delle 16 sett.;
Determinare il profilo di PK di HM11260C per esplorare il rapporto esposizione-risposta fra le diverse concentrazioni di HM11260C e il profilo di PD mediante un analisi di modello PK/PD. Sarà realizzata una rappresentazione grafica del rapporto esposizione-risposta, come appropriato;
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged ≥ 18 and < 75 years
2. T2DM for at least 3 months
3. Taking a stable dose of metformin monotherapy for at least 3 months prior to screening; the following minimum stable dose requirements apply:
a) ≥1500 mg/day of metformin or
b) maximum tolerated dose (the investigator must have documented why up-titration to e.g. ≥ 1500 mg/day was not possible) or
c) maximum dose according to the country-specific label.
4. HbA1c levels of between ≥ 7.0% and ≤ 10%, at screening
5. BMI of < 40 kg/m2 at screening
6. Females of childbearing potential must test negative for serum pregnancy at screening and agree to use a reliable method of birth control throughout the study and for at least 30 days after the last dose of study medication. Childbearing potential is defined as women who have not been surgically sterilised 6 weeks prior to screening or who are post-menopausal ≤ 1 year.
A reliable contraception method is considered to be one of the following:
a) A double barrier method of birth control (e.g., a diaphragm, contraceptive sponge, or condom) and spermicide;
b) An oral or parenteral contraceptive (if it has been used for ≥ 3 months prior to study drug administration);
c) A vasectomised partner;
d) Total abstinence is acceptable; however, the subject must use a reliable method of contraception if the subject subsequently decides not to abstain.
7. Male subjects must agree to practice reliable birth control methods during the conduct of the study and for at least 30 days after last dose of study medication.
8. Written informed consent must be obtained before any study-related assessment is performed. |
1. Soggetti di età compresa fra ≥ 18 e < 75 anni
2. Diabete mellito tipo 2 da almeno 3 mesi
3. Trattamento a dosi stabili con metformina in monoterapia da almeno 3 mesi prima dello screening; si considera trattamento a dose stabile qualsiasi fra i seguenti regimi con metformina:
a) ≥1500 mg/die di metformina oppure
b) massima dose tollerata (lo sperimentatore deve documentare il motivo per cui non è stato possibile incrementare la dose fino a raggiungere la dose di ≥ 1500 mg/die) oppure
c) massima dose stabilita dall’etichetta in vigore localmente.
4. Livelli di HbA1c compresi fra ≥ 7,0% e ≤ 10% allo screening
5. Valore di BMI < 40 kg/m2 allo screening
6. I soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno avere un risultato negativo al test di gravidanza su siero allo screening e dovranno acconsentire ad usare un metodo affidabile di contraccezione per l’intera durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del medicinale sperimentale. Si considerano in età fertile le donne non chirurgicamente sterili da 6 settimane prima dello screening oppure in menopausa da ≤ 1 anno.
Si considerano affidabili i seguenti metodi contraccettivi:
a) Metodo contraccettivo di doppia barriera: diaframma, spugna contraccettiva o preservativo usato in associazione a gel spermicida;
b) Uso di contraccettivi orali o parenterali (purché sia in uso da ≥ 3 mesi prima della somministrazione del medicinale sperimentale);
c) Partner vasectomizzato;
d) Si considera accettabile l’astinenza totale; tuttavia, in caso di successiva ripresa dell’attività sessuale, il soggetto dovrà utilizzare un metodo affidabile di contraccezione.
7. I soggetti di sesso maschile devono acconsentire a fare uso di metodi affidabili di contraccezione nel corso dello svolgimento dello studio e per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del medicinale sperimentale.
8. Il soggetto deve aver firmato il modulo di consenso informato scritto prima che qualsiasi valutazione relativa allo studio possa essere realizzata.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or nursing (lactating) women
2. Diagnosis of type 1 diabetes mellitus
3. Uncontrolled diabetes defined as a FPG level of > 240 mg/dL (13.3 mmol/L) at screening
4. A significant change in body weight (at least ± 10%) in the 3 months before screening
5. Medication exclusions apply
6. Known history of hypersensitivity to any ingredient of the study drug or to drugs of similar chemical classes
7. Any history of GI intolerance (prolonged nausea and vomiting, chronic diarrhoea during the previous 6 months), gastric emptying abnormality, inflammatory bowel disease, partial bypass (ileal bypass) or gastric banding
8. Any previous GI bleeding or ulceration related to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) within 3 months before screening
9. Subjects with severe heart or circulatory disease within 6 months prior to screening, defined as any one of the following:
a) Current symptomatic heart failure (New York Heart Association class III or IV; Section 15 Appendix 3);
b) A myocardial infarction, coronary artery bypass graft surgery, or angioplasty within 6 months of screening;
c) Diagnosis of unstable angina requiring medication within 6 months of screening; or
d) Any transient ischemic attack, cerebral infarct, or cerebral haemorrhage within 6 months of screening
10. Poorly controlled hypertension (a resting systolic blood pressure [BP] > 160 mmHg and/or diastolic BP > 100 mmHg at screening)
11. Long QT syndrome or prolongation of QTc interval (QTc interval >450 ms for males and >470 ms for females) at screening and baseline
12. A history of additional risk factors for torsade de pointes (TdP; e.g., heart failure, hypokalaemia, family history of Long QT Syndrome)
13. Liver disease, hepatitis, alanine aminotransferase (ALT) levels or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 times the upper limit of normal (ULN), or total bilirubin > 1.5 times the ULN unless the subject has a known history of Gilbert’s syndrome
14. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2 using the Cockcroft Gault formula, at screening
15. Calcitonin levels > 20 pg/mL at screening
16. Personal or family (siblings/parents) history of medullary thyroid cancer (MTC) or a genetic condition that predisposes to MTC (i.e., multiple endocrine neoplasia type 2)
17. Plan to or have had a radioactive iodine test with intravenous administration of contrast material (such as intravenous pyelography, intravenous cholangiography, angiography, or computed tomography [CT] with contrast medium) within 3 months of screening
18. Any planned elective hospitalisations
19. Known history of acute or chronic pancreatitis or presence of raised serum amylase and lipase (≥ 3 times the ULN) at screening
20. Fasting serum TG > 400 mg/dL (> 4.52 mmol/L) at screening
21. Proliferative retinopathy or maculopathy treated within the 6 months before screening or requiring acute treatment
22. History of or positive result at screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antibody, or human immunodeficiency virus (HIV) type 1 or 2 antibody
23. History of cancer, other than squamous cell or basal cell carcinoma of the skin, that has not been in full remission for at least 5 years before screening. (Any history of treated cervical intraepithelial neoplasia I or cervical intraepithelial neoplasia II is allowed)
24. Use of or a positive screen for drugs of abuse (opiates, cocaine, amphetamines, cannabinoids), barbiturates, or benzodiazepines that may potentially jeopardise a subject’s study compliance. Subjects who have been prescribed benzodiazepines, or low dose opiates for chronic conditions and for whom this use is documented prior to the screening for drugs of abuse, may qualify for the study at the discretion of the investigator
25. Severe neuropathy, including but not limited to a) severe autonomic neuropathy (e.g., orthostatic hypotension or treated gastroparesis) or b) severe peripheral neuropathy (e.g., nonhealing diabetic ulcers or requires medication for neuropathic pain)
26. Is incapable of providing proper informed consent or complying with the study procedures
27. Atypical sleep patterns (e.g., those working late night or graveyard shifts)
28. A history of drug addiction, drug or alcohol abuse or heavy alcohol use in the previous 12 months. Heavy alcohol use is defined as more than 14 units per week for women or more than 21 units per week for men (a unit is 1.5 ounces [44 mL] of 80 proof distilled spirits, 4 ounces [118 mL] of wine, or 12 ounces [355 mL] of 3-5% beer)
29. Any other condition or clinically significant abnormal findings during the physical examination, assessment of medical history (including previous anaphylactic reactions or recent severe systemic illness), or clinical laboratory test results that, in the opinion of the investigator, would make the subject unsuitable for the study or would put them at additional risk during participation
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1.Donne in stato di gravidanza o che stanno allattando
2.Diagnosi di diabete mellito di tipo 1
3.Diabete non controllato definito in base a livelli di FPG > 240 mg/dL (13,3 mmol/L) allo screening
4.Variazioni significative del peso corporeo (almeno ± 10%) nei 3 mesi precedenti lo screening
5.Saranno esclusi i soggetti che hanno fatto o fanno uso di medicinali proibiti
6.Nota storia di ipersensibilità a qualsiasi fra gli ingredienti del medicinale sperimentale o a farmaci appartenenti a classi chimiche analoghe
7.Storia di qualsiasi forma di intolleranza gastrointestinale (episodi prolungati di nausea e vomito, diarrea cronica durante i precedenti 6 mesi), alterato svuotamento gastrico, malattia intestinale infiammatoria, bypass parziale (ileale) o bendaggio gastrico
8.Qualsiasi episodio pregresso di sanguinamento o ulcera gastrointestinale associato all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) nei 3 mesi precedenti lo screening
9.Soggetti affetti da patologia cardiaca o vascolare grave nei 6 mesi precedenti lo screening, con presenza di uno dei seguenti criteri:
a)Scompenso cardiaco sintomatico in atto (classe NYHA III o IV);b)Infarto del miocardio, intervento di bypass aortocoronarico oppure angioplastica nei 6 mesi precedenti lo screening; c)Diagnosi di angina instabile che necessita di trattamento farmacologico nei 6 mesi precedenti lo screening; d)Qualsiasi episodio di TIA, infarto cerebrale o emorragia cerebrale nei 6 mesi precedenti lo screening
10.Ipertensione scarsamente controllata (gravi valori di pressione sistolica [PAS] > 160 mmHg e/o PAD > 100 mmHg allo screening)
11.Sindrome del QT lungo o prolungamento dell’intervallo QTc (intervallo QTc >450 ms per gli uomini e >470 ms per le donne) allo screening e al baseline
12.Storia di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (TdP)
13.Epatopatia, epatite, livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) > 2,0 volteil limite superiore della norma (ULN), o valori di bilirubina totale > 1,5 volte ULN eccetto in presenza di nota storia di sindrome di Gilbert
14.Tasso di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 calcolato mediante formula di Cockcroft Gault allo screening
15.Livelli di calcitonina > 20 pg/mL allo screening
16.Storia di o familiarità (fratelli/genitori) per carcinoma midollare della tiroide (MTC) o fattore genetico predisponente a MTC
17.Programmati o sono stati sottoposti a indagine con esposizione a iodio radioattivo con somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto nei 3 mesi precedenti lo screening
18.Qualsiasi ricovero ospedaliero programmato in elezione
19.Storia nota di pancreatite acuta o cronica o presenza di elevati livelli sierici di amilasi e lipasi (≥ 3 volte ULN) allo screening
20.Valori sierici di TG a digiuno > 400 mg/dL (> 4,52 mmol/L) allo screening
21.Retinopatia proliferante oppure maculopatia trattate nei 6 mesi precedenti lo screening o che necessitano di trattamento in acuto
22.Storia o positività allo screening all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), agli anticorpi anti- epatite C (HCV), agli anticorpi tipo 1 o 2 al virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
23.Storia di neoplasia maligna diversa dal carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare, che non sia in remissione completa da almeno 5 anni prima dello screening
24.Uso di sostanze d’abuso oppure positività allo screening tossicologico (oppiacei, cocaina, anfetamine, cannabinoidi), barbiturici o benzodiazepine tale da potenzialmente compromettere l’aderenza del soggetto allo studio. I soggetti a cui sono state prescritte benzodiazepine o oppiacei a basso dosaggio per patologie croniche e per cui tale uso è documentato prima di eseguire lo screening tossicologico possono essere considerati idonei per lo studio a discrezione dello sperimentatore
25.Neuropatia grave,
26.Soggetto non in grado di rilasciare il proprio consenso informato o di attenersi alle procedure previste dallo studio
27.Schemi di sonno atipici (ad esempio soggetti con orario lavorativo serale o con turni di notte)
28.Storia di tossicodipendenza, abuso di droga o alcolici oppure consumo notevole di alcolici nei precedenti 12 mesi. Per consumo notevole di alcolici si intende il consumo di oltre 14 unità alla settimana per le donne oppure oltre 21 unità alla settimana per gli uomini (una unità corrisponde a 44 mL di liquore con gradazione alcolica 80°, 118 ml di vino oppure 355 mL di birra con gradazione 3-5%)
29.Qualsiasi altra patologia oppure riscontri anomali e clinicamente significativi rilevati all’esame obiettivo, raccolti dall’anamnesi (comprese reazioni anafilattiche pregresse oppure recente malattia sistemica grave) oppure determinati in base a risultati dei test di laboratorio e che a giudizio dello sperimentatore renderebbero il soggetto non idoneo per lo studio o lo porrebbero a rischio aggiuntivo durante la partecipazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary variable is HbA1c levels, from samples collected at screening, before dosing on Days 1, 15, 29, 57, and 85 of the treatment period, and at the follow-up visits on Days 113 and 155.
HbA1c levels will be used to demonstrate the efficacy of three doses of HM11260C versus placebo on glycaemic control.
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| La variabile primaria è: I Livellli di HbA1c, dai campioni raccolti allo screening, prima delle dosi del periodo di trattamento nei giorni 1,15,29,57 e 85, e durante le visite di Follow up nei giorni 113 e 155. I livelli di HbA1c saranno usati per dimostrare l’efficacia di tre dosi di HM11260C verso placebo sul controllo glicemico |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary variable is HbA1c levels, from samples collected at screening, before dosing on Days 1, 15, 29, 57, and 85 of the treatment period, and at the follow-up visits on Days 113 and 155.
HbA1c levels will be used to demonstrate the efficacy of three doses of HM11260C versus placebo on glycaemic control.
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| La variabile primaria è: I Livellli di HbA1c, dai campioni raccolti allo screening, prima delle dosi del periodo di trattamento nei giorni 1,15,29,57 e 85, e durante le visite di Follow up nei giorni 113 e 155. I livelli di HbA1c saranno usati per dimostrare l’efficacia di tre dosi di HM11260C verso placebo sul controllo glicemico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• HbA1c
• FPG
• 7-point blood glucose profile (diary)
• Other diabetes-related parameters (insulin, C-peptide, glucagon and glycated albumin)
• Serum lipid profile (LDL-C, HDL-C and TG)
• Body weight
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• HbA1c
• FPG glicemia plasmatica a digiuno
• profilo glicemico a 7 punti (diario)
• Altri parametri relativi al diabete (insulinemia, peptide C, glucagone e albumina glicosilata)
• profilo lipidico (colesterolo lipoproteina a bassa densità [LDL-C], colesterolo lipoproteina ad alta densità [HDL-C] e trigliceridi [TG])
• Peso corporeo
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline |
| variazioni rispetto al basale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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