Clinical Trial Results:
A Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study of the Efficacy and Safety of Etrolizumab During Induction and Maintenance in Patients With Moderate to Severe Active Ulcerative Colitis who are Refractory to or Intolerant of TNF Inhibitors.
Summary
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EudraCT number |
2013-004278-88 |
Trial protocol |
LT GR DE CZ DK BE HU AT ES NL IT FR PL |
Global end of trial date |
16 Apr 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
04 Aug 2021
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First version publication date |
25 Apr 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GA28950
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02100696 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Apr 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Apr 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of Etrolizumab
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
All subjects were on immunosuppressants and/or corticosteroids. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
21 May 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
|
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
3 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 24
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 41
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 39
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 38
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 71
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 43
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 9
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 36
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 27
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 107
|
||
Worldwide total number of subjects |
609
|
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EEA total number of subjects |
344
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
580
|
||
From 65 to 84 years |
29
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
The study was conducted at 184 centers in 24 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 609 subjects were enrolled into the Induction phase of this study and the entire study. A subset (259) of these subjects moved into the Maintenance phase of this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Induction Phase
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction (OLI) Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants assigned to this arm will receive treatment with open-label etrolizumab 105 milligrams (mg) subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W) for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Etrolizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion in pre-filled syringe
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
105mg once every 4 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind placebo SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matched to Etrolizumab
|
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Arm title
|
Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind etrolizumab 105 mg SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Etrolizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
105mg once every 4 weeks
|
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|
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Period 2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Maintenance Phase
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo Responders: Placebo (Maintenance Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received placebo during the induction phase, Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase), and achieve a clinical response with placebo at Week 14 will continue to receive blinded placebo from Week 16 up to Week 66 during the maintenance phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Matched to Etrolizumab
|
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Arm title
|
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive placebo SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Matched to Etrolizumab
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Arm title
|
Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive etrolizumab 105 mg SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Etrolizumab
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection, Solution for injection/infusion in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
105mg once every 4 weeks
|
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Out of the 609 subjects that enrolled into the Induction phase of this study and entire study, a subset (259) subjects moved into the Maintenance phase. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction (OLI) Phase)
|
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Reporting group description |
Participants assigned to this arm will receive treatment with open-label etrolizumab 105 milligrams (mg) subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W) for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase)
|
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Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind placebo SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
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Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind etrolizumab 105 mg SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction (OLI) Phase)
|
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Reporting group description |
Participants assigned to this arm will receive treatment with open-label etrolizumab 105 milligrams (mg) subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W) for 14 weeks during the induction phase. | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase)
|
||
Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind placebo SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||
Reporting group title |
Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||
Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind etrolizumab 105 mg SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||
Reporting group title |
Placebo Responders: Placebo (Maintenance Phase)
|
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Reporting group description |
Participants who received placebo during the induction phase, Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase), and achieve a clinical response with placebo at Week 14 will continue to receive blinded placebo from Week 16 up to Week 66 during the maintenance phase. | ||
Reporting group title |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase)
|
||
Reporting group description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive placebo SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||
Reporting group title |
Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase)
|
||
Reporting group description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive etrolizumab 105 mg SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||
Subject analysis set title |
Cohort 1: Etro (OLI Phase) + Cohort 2: Etro (DB Ind Phase)
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Cohort 1: Participants assigned to this arm will receive treatment with open-label etrolizumab 105 milligrams (mg) subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W) for 14 weeks during the induction phase.
Cohort 2: Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind etrolizumab 105 mg SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. Subjects in this arm did not enter into the Maintenance phase of the study.
|
||
Subject analysis set title |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT)
|
||
Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive placebo SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66.
|
||
Subject analysis set title |
Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||
Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive etrolizumab SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66.
|
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Remission at Week 14, as Determined by the Mayo Clinic Score (MCS) [1] | ||||||||||||
End point description |
The Mayo Clinic Score (MCS) ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
||||||||||||
Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
479
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0033 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted difference in response rates | ||||||||||||
Point estimate |
12.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.95 | ||||||||||||
upper limit |
17.67 |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Remission at Week 66 Among Subjects Who Had Achieved a Clinical Response at Week 14, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
226
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4956 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Treatment Difference | ||||||||||||
Point estimate |
3.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.13 | ||||||||||||
upper limit |
14.56 |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Clinical Remission at Week 14, as Determined by the MCS [2] | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
||||||||||||
Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
479
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0028 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
12.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
4.19 | ||||||||||||
upper limit |
17.94 | ||||||||||||
Notes [3] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Clinical Response at Week 14, as Determined by the MCS [4] | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
479
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0241 [5] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
14.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.21 | ||||||||||||
upper limit |
24.14 | ||||||||||||
Notes [5] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Improvement from Baseline in Endoscopic Appearance of the Mucosa at Week 14, as Determined by the MCS Endoscopic Subscore [6] | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Improvement in endoscopic appearance of the mucosa is Endoscopy subscore ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||
Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
479
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1605 [7] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
8.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.54 | ||||||||||||
upper limit |
17.22 | ||||||||||||
Notes [7] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Endoscopic Remission at Week 14, as Determined by the MCS Endoscopic Subscore [8] | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Endoscopic Remission is Endoscopy subscore = 0.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
||||||||||||
Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
479
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3881 [9] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
7.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.22 | ||||||||||||
upper limit |
13.66 | ||||||||||||
Notes [9] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Percentage of Subjects with Histologic Remission at Week 14, as Determined by the Nancy Histological Index [10] | ||||||||||||
End point description |
Nancy Histological Index (NHI) is a 5-level classification ranging from grade 0 (No histologically significant disease) to grade 4 (severely active disease). Histologic remission is defined as a Nancy Histological Index of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 14
|
||||||||||||
Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
390
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.5879 [11] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
4.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6.78 | ||||||||||||
upper limit |
14.69 | ||||||||||||
Notes [11] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Change from Baseline to Week 6 in MCS Rectal Bleed Subscore [12] | ||||||||||||
End point description |
Rectal bleeding data were collected via the subject's diaries and each day a subject provided a score from 0 to 3 according to the following definitions: 0 = no blood in the stool; 1 = streaks of blood with stool less than half the time; 2 = obvious blood with stool most of the time; 3 = blood alone passed. The Mayo Clinic Score (MCS) rectal bleeding subscore was calculated as the worst value of three days of daily diary scores closest to anchor dates at baseline and post-baseline. The data was considered non-parametric and was reported using RANK analysis of covariance (ANCOVA). Subjects were stratified by concomitant treatment with corticosteroids or immunosuppressants at randomization and disease activity measured during screening (MCS ≤9/MCS ≥10); the model adjusted for these stratification factors along with the baseline rectal bleeding (RB) subscore.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||
Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
477
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0351 [13] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Unadjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.5 | ||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||
Notes [13] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Change from Baseline to Week 6 in MCS Stool Frequency Subscore [14] | ||||||||||||
End point description |
Stool frequency data were collected via the subject's diaries and each day a subject provided a score from 0 to 3 according to the following definitions: 0 = normal number of stools; 1 = 1 to 2 more stools than normal; 2 = 3 to 4 more stools than normal; 3 = 5 or more stools than normal. The Mayo Clinic Score (MCS) stool frequency subscore was calculated as the average of three days daily diary scores closest to anchor dates at baseline and post-baseline. The data was considered non-parametric and was reported using RANK analysis of covariance (ANCOVA). Subjects were stratified by concomitant treatment with corticosteroids or immunosuppressants at randomization and disease activity measured during screening (MCS ≤9/MCS ≥10); the model adjusted for these stratification factors along with the baseline stool frequency (SF) subscore.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||
Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
477
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2698 [15] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Unadjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Notes [15] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Change from Baseline to Week 14 in UC Bowel Movement Signs and Symptoms, as Assessed by the Ulcerative Colitis Patient-Reported Outcome Signs and Symptoms (UC-PRO/SS) Questionnaire [16] | ||||||||||||
End point description |
The UC-PRO questionnaire is collected in the e-diary and completed by subjects for at least 9-12 consecutive days prior to a study visit. The UC-PRO is being reported in three domains; two domains are key endpoints and reported as UC-PRO Signs and Symptoms (UC-PRO/SS). The bowel domain score ranges from 0-27, with a higher score indicating a worse disease state.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||
Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2698 [17] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||
Point estimate |
-1.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.9 | ||||||||||||
upper limit |
-0.3 | ||||||||||||
Notes [17] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Change from Baseline to Week 14 in UC Functional Symptoms, as Assessed by the UC-PRO/SS Questionnaire [18] | ||||||||||||
End point description |
The UC-PRO questionnaire is collected in the e-diary and completed by subjects for at least 9-12 consecutive days prior to a study visit. The UC-PRO is being reported in three domains; two domains are key endpoints and reported as UC-PRO Signs and Symptoms (UC-PRO/SS). The functional (abdominal symptoms) domain score ranges from 0-12, with a higher score indicating a worse disease state.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||
Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3881 [19] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||
Notes [19] - Multiplicity P-value reported (adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Induction Phase: Change from Baseline to Week 14 in Health-Related Quality of Life, as Assessed by the Overall Score of the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) [20] | ||||||||||||
End point description |
The IBDQ score is a Total Score summed up from across all 32 questions on the questionnaire. The Total Score range is from 32 to 224 with higher scores representing a better quality of life.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 14
|
||||||||||||
Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis was only performed on the 'Induction phase' arms and hence why not all arms are presented. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase) v Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
367
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0445 [21] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
9.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.2 | ||||||||||||
upper limit |
17.9 | ||||||||||||
Notes [21] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Clinical Remission at Week 66 Among Subjects Who Had Achieved Clinical Remission at Week 14, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
86
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9959 [22] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-19.67 | ||||||||||||
upper limit |
19.88 | ||||||||||||
Notes [22] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Clinical Remission at Week 66, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
226
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.5014 [23] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
3.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.26 | ||||||||||||
upper limit |
14.7 | ||||||||||||
Notes [23] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Remission at Week 66 Among Subjects Who Had Achieved Remission at Week 14, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Remission was defined as MCS less than or equal to (≤)2 with individual subscores ≤1 and a rectal bleeding subscore of 0.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
85
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9538 [24] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-19.08 | ||||||||||||
upper limit |
20.35 | ||||||||||||
Notes [24] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Improvement From Baseline in Endoscopic Appearance of the Mucosa at Week 66, as Determined by the MCS Endoscopic Subscore | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Improvement in endoscopic appearance of the mucosa is Endoscopy subscore ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
226
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0153 [25] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
14.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.66 | ||||||||||||
upper limit |
25.78 | ||||||||||||
Notes [25] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Histologic Remission at Week 66, as Determined by the Nancy Histological Index | ||||||||||||
End point description |
Nancy Histological Index (NHI) is a 5-level classification ranging from grade 0 (No histologically significant disease) to grade 4 (severely active disease). Histologic remission is defined as a Nancy Histological Index of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
183
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0073 [26] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
16.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
4.44 | ||||||||||||
upper limit |
28.41 | ||||||||||||
Notes [26] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Endoscopic Remission at Week 66, as Determined by the MCS Endoscopic Subscore | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Endoscopic Remission is Endoscopy subscore = 0.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
226
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0174 [27] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
11.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.87 | ||||||||||||
upper limit |
21.71 | ||||||||||||
Notes [27] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Corticosteroid-Free Clinical Remission at Week 66 Among Subjects Who Were Receiving Corticosteroids at Baseline, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Corticosteroid-Free analysis was conducted only on a subgroup of participants who were randomized into the maintenance phase and receiving Corticosteroids (CS) at baseline. Subjects were defined as being off CS if they had no record of taking CS on the date that was 24 weeks prior to Week 66.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
109
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.3015 [28] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
7.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6.83 | ||||||||||||
upper limit |
21.6 | ||||||||||||
Notes [28] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Percentage of Subjects with Corticosteroid-Free Remission at Week 66 Among Subjects Who Were Receiving Corticosteroids at Baseline, as Determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
The MCS ranges from 0 to 12 and is a composite of 4 assessments (each rated from 0-3): stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores represent greater disease severity. Corticosteroid-Free analysis was conducted only on a subgroup of subjects who were randomized into the maintenance phase and receiving Corticosteroids (CS) at baseline. Subjects were defined as being off CS if they had no record of taking CS on the date that was 24 weeks prior to Week 66.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
109
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2787 [29] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
7.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6.23 | ||||||||||||
upper limit |
21.17 | ||||||||||||
Notes [29] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
|
|||||||||||||
End point title |
Maintenance Phase: Change From Baseline to Week 66 in UC Bowel Movement Signs and Symptoms, as Assessed by the UC-PRO/SS Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The UC-PRO questionnaire is collected in the e-diary and completed by subjects for at least 9-12 consecutive days prior to a study visit. The UC-PRO is being reported in three domains; two domains are key endpoints and reported as UC-PRO Signs and Symptoms (UC-PRO/SS). The bowel domain score ranges from 0-27, with a higher score indicating a worse disease state.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 66
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
166
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0763 [30] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||
Point estimate |
-1.5
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.1 | ||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||
Notes [30] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
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End point title |
Maintenance Phase: Change From Baseline to Week 66 in UC Functional Symptoms, as Assessed by the UC-PRO/SS Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The UC-PRO questionnaire is collected in the e-diary and completed by subjects for at least 9-12 consecutive days prior to a study visit. The UC-PRO is being reported in three domains; two domains are key endpoints and reported as UC-PRO Signs and Symptoms (UC-PRO/SS). The functional (abdominal symptoms) domain score ranges from 0-12, with a higher score indicating a worse disease state.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 66
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
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Number of subjects included in analysis |
166
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.5329 [31] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1 | ||||||||||||
upper limit |
0.5 | ||||||||||||
Notes [31] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
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End point title |
Maintenance Phase: Change From Baseline to Week 66 in Health-Related Quality of Life, as Assessed by the Overall Score of the IBDQ | ||||||||||||
End point description |
The IBDQ is used to assess participant's health-related quality of life (QOL). The IBDQ score is a Total Score summed up from across all 32 questions on the questionnaire. The Total Score range is from 32 to 224 with higher scores representing a better quality of life.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 66
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase) (mITT) v Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase) (mITT)
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Number of subjects included in analysis |
198
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.2228 [32] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | ||||||||||||
Point estimate |
-4.9
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-12.7 | ||||||||||||
upper limit |
3 | ||||||||||||
Notes [32] - Nominal P-value reported (not adjusted for multiplicity) |
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End point title |
Number of Subjects with at Least One Adverse Event by Severity, According to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
All Adverse Events (AEs) were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Grade 5 = death related to AE. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per subject at the highest (worst) grade.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events Leading to Study Drug Discontinuation | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Serious Infection-Related Adverse Events | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Infection-Related Adverse Events | |||||||||||||||||||||
End point description |
All Adverse Events (AEs) were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per subject at the highest (worst) grade.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Injection-Site Reaction-Related Adverse Events | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Hypersensitivity Reaction-Related Adverse Events | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Malignancies | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 78
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Anti-Therapeutic Antibodies to Etrolizumab at Baseline and During the Study | ||||||||||||||||||||
End point description |
A tiered strategy was used to detect and characterize etrolizumab antibodies within this clinical study. When determining post baseline incidence, subjects were considered to be ADA positive if they were ADA negative or had missing data at baseline but developed an ADA response following etrolizumab drug exposure (treatment-induced ADA response), or if they were ADA positive at baseline and the titer of one or more post baseline samples was at least 0.60 titer unit greater than the titer of the baseline sample (treatment-enhanced ADA response). Subjects were considered to be ADA negative if they were ADA negative or had missing data at baseline and all post baseline samples were negative, or if they were ADA positive at baseline but did not have any post baseline samples with a titer that was at least 0.60 titer unit greater than the titer of the baseline sample (treatment unaffected). (n=X; n=X; n=X) refers to Number of Subjects analysed at each timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose at Baseline, Weeks 4, 14, 24, 44, and 66, and Early Termination/End of Safety Follow-Up (up to Week 78)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Etrolizumab Serum Trough Concentration (for Arms/Timepoints above LLOQ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As per Protocol, the timepoints for each arm where more than a third of the samples were above the lower limit of quantification (LLOQ), full summary statistics (Mean and Standard Deviation) were reported. For timepoints below the LLOQ, only the Median and Max were reported as a separate outcome measure below. (n=X; n=X; n=X) refers to Number of Subjects analysed at each timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose (0 hour) at Baseline and Weeks 14, 24, 44 and 66
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Etrolizumab Serum Trough Concentration (for Arms/Timepoints below LLOQ) | ||||||||||||
End point description |
As per Protocol, the timepoints for each arm where more than a third of the samples were below the LLOQ only the Median and Max were reported. 0000 = Not Estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 44 and 66
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up until a maximum of 78 weeks.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Etrolizumab (OLI Induction Phase)
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Reporting group description |
Participants assigned to this arm will receive treatment with open-label etrolizumab 105 milligrams (mg) subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W) for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase)
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Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind placebo SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase)
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Reporting group description |
Participants randomized to this arm will receive treatment with double-blind etrolizumab 105 mg SC injection Q4W for 14 weeks during the induction phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Responders: Placebo (Maintenance Phase)
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Reporting group description |
Participants who received placebo during the induction phase, Cohort 2: Placebo (Double-Blind Induction Phase), and achieve a clinical response with placebo at Week 14 will continue to receive blinded placebo from Week 16 up to Week 66 during the maintenance phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Etrolizumab Responders: Placebo (Maintenance Phase)
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Reporting group description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive placebo SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Etrolizumab Responders: Etrolizumab (Maintenance Phase)
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Reporting group description |
Participants who received etrolizumab during the induction phase, Cohort 1: Etrolizumab (Open-Label Induction Phase) and Cohort 2: Etrolizumab (Double-Blind Induction Phase), and achieved a clinical response at Week 14 will be re-randomized by Week 16 for the double-blind maintenance phase. Clinical responders re-randomized to this arm will receive etrolizumab 105 mg SC injection Q4W from Week 16 up to Week 66. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Jan 2014 |
Following updates were made: [1] The listed dose for each etrolizumab subcutaneous (SC) administration was changed from 100 mg to 105 mg. The change was made to more accurately list the actual dose of 105 mg in each prefilled syringe, rather than the nominal dose of 100 mg and [2] The study design section was modified to clarify that any U.S. subjects receiving immunosuppressants after Week 10 were not to receive further study treatment or open-label treatment and after completion of the Week 14 visit, were to be entered into the 12-week safety follow-up phase. |
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11 Mar 2014 |
Following updates were made: [1] The definition of moderately to severely active Ulcerative Colitis (UC) was updated to include stool frequency sub-score of >=1. Further, for Mayo Clinic Score (MCS)/partial Mayo Clinic Score (pMCS) calculation, the worst rectal bleeding score from the most recent 3 days prior to clinical visit was to be used and [2] Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) assessment was modified to include the PML Subjective Checklist (symptom assessment) and the PML Objective Checklist (neurologic evaluation). The algorithm for evaluation of PML was updated. |
||
29 May 2014 |
Following updates were made: [1] The study assessments were updated to reflect that all subjects would be queried and closely monitored for any Adverse Event (AE) at all study assessment timepoints (every 4 weeks) during both clinic visits and study assessments made over the telephone. |
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27 Sep 2015 |
Following updates were made: [1] The protocol was amended to reflect FDA’s agreement regarding continued use of a stable, baseline dose of immunosuppressant through the full duration of the study, with dose adjustment or discontinuation if a subject experienced related toxicity. These changes aligned instructions of immunosuppressant use in the U.S. with instructions already present for the rest of the world. |
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16 Nov 2016 |
Following updates were made: [1] Guidelines for managing specific AEs were updated to include hepatic effects as a potential risk for etrolizumab, to be in line with the safety profile of other anti-integrins, including vedolizumab, for which hepatic AEs have been reported. |
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02 Sep 2017 |
Following updates were made: [1] The inclusion criteria were revised to include subjects with previous exposure to at least one induction regimen with the following αTNF (tumor necrosis factor-alpha) therapies: infliximab, adalimumab, and/or golimumab. Subjects were categorized as TNF inhibitor refractory, TNF inhibitor intolerant, or neither refractory nor intolerant to αTNF therapies at screening; [2] The window for performing the endoscopy prior to Day 1 was extended from 10 to 16 days. The requirement for Medical Monitor approval for endoscopies conducted during this window was eliminated; [3] The time qualification for derivation of Mayo Clinic Score (MCS) baseline stool frequency and rectal bleeding subscores was redefined to include subscores obtained within 22 days prior to Day 1 and [4] The requirement to communicate John Cunningham virus (JCV) antibody status to a subject prior to Day 1 was removed, given the high prevalence of JCV antibody positivity in the general population and risk of false-negative tests. Aside from a plasma sample collected during screening for storage, serum and plasma samples collected during the study for potential JCV testing have been removed. All subjects will be counseled on JCV prevalence and risk of progressive multifocal leukoencephalopathy. |
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11 Jul 2018 |
Following updates were made: [1] The primary efficacy endpoint for the maintenance phase was changed to remission at Week 66 for subjects who achieved clinical response (rather than remission) at Week 14, to align with clinical practice standards; [2] To assess the onset of action of etrolizumab, a secondary efficacy endpoint of change in MCS rectal bleeding and stool frequency subscores from baseline to Week 6 was added; [3] Histologic remission, defined as a Nancy histological index of =<1, was added as a secondary efficacy outcome measure. The definition is based on consensus guidelines recommending that histologic remission should be defined by the absence of neutrophils in the crypts and lamina propria; [4] The study sample size was reduced from 800 to 605 subjects as a result of the change in the maintenance phase primary efficacy endpoint, which would be powered at >90%. The induction phase primary efficacy endpoint definition (proportion of subjects in remission at Week 14) remained unchanged, but the reduction in sample size would lead to a drop in power from >90% to 80%. For the purpose of statistical analyses and sample size calculations, the induction and maintenance phases would be treated as two independent studies, and as such, no adjustment to alpha was required and [5] Derivation of the MCS endoscopic subscore at post-baseline timepoints was amended to be consistent with emerging normative standards of endoscopic assessment in clinical trials (Sandborn et al. 2017). The sigmoid colon MCS endoscopic subscore will be used (rather than the score from the worst affected segment, i.e., rectum, sigmoid colon, or descending colon) if the baseline sigmoid colon MCS endoscopic subscore was 2-3. The sigmoid colon MCS endoscopic subscore is considered to be more reliable in assessing earlier treatment response. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |