Clinical Trial Results:
Phase III, Randomized, Multicenter Double-Blind, Double Dummy Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Etrolizumab Compared With Infliximab in Patients With Moderate to Severe Active Ulcerative Colitis Who Are Naive to TNF Inhibitors
Summary
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EudraCT number |
2013-004282-14 |
Trial protocol |
GB DE CZ AT PT NL NO ES BE IT HU FR |
Global end of trial date |
23 Jun 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jul 2021
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First version publication date |
04 Jul 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GA29103
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02136069 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F.Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F.Hoffmann-La Roche AG, F.Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F.Hoffmann-La Roche AG, F.Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Jun 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of etrolizumab subcutaneously [SC] every 4 weeks (Q4W) compared with infliximab in achieving both clinical response at Week 10 and clinical remission at Week 54 in patients with ulcerative colitis (UC).
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 70
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 34
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 39
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 57
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 58
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 5
|
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Worldwide total number of subjects |
397
|
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EEA total number of subjects |
256
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
370
|
||
From 65 to 84 years |
27
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
A total of 397 patients were randomized in a 1:1 ratio into the study and received treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Etrolizumab + Placebo (IV) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants will receive ertolizumab (SC) Q4W until Week 52 along with placebo matched to infliximab as IV infusion until Week 46. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Etrolizumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PRO145223, RO5490261 and RG7413
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
105 mg administered by subcutaneous (SC) injection once every 4 weeks (Q4W)
|
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Etrolizumab matching placebo
|
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Arm title
|
Infliximab + Placebo (Injection) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants will receive IV infusion of infliximab at Weeks 0,2, and 6, then every 8 weeks until Week 46 partnered with placebo matched to etrolizumab by SC injection Q4W until Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Infliximab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
5 mg/kg administered by intravenous (IV) infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Infliximab matching placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Etrolizumab + Placebo (IV)
|
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Reporting group description |
Participants will receive ertolizumab (SC) Q4W until Week 52 along with placebo matched to infliximab as IV infusion until Week 46. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Infliximab + Placebo (Injection)
|
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Reporting group description |
Participants will receive IV infusion of infliximab at Weeks 0,2, and 6, then every 8 weeks until Week 46 partnered with placebo matched to etrolizumab by SC injection Q4W until Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Etrolizumab + Placebo (IV)
|
||
Reporting group description |
Participants will receive ertolizumab (SC) Q4W until Week 52 along with placebo matched to infliximab as IV infusion until Week 46. | ||
Reporting group title |
Infliximab + Placebo (Injection)
|
||
Reporting group description |
Participants will receive IV infusion of infliximab at Weeks 0,2, and 6, then every 8 weeks until Week 46 partnered with placebo matched to etrolizumab by SC injection Q4W until Week 52. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Both Clinical Response at Week 10 and Clinical Remission at Week 54, as determined by the Mayo Clinic Score (MCS) | ||||||||||||
End point description |
Mayo Clinic Score (MCS) is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Week 10, Week 54
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.8114 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-0.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.7 | ||||||||||||
upper limit |
6.83 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission at Week 10, Defined as MCS ≤2 with Individual Subscores ≤1 | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 10
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.1293 [2] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-20.5 | ||||||||||||
upper limit |
-3.26 | ||||||||||||
Notes [1] - with margin -12.5% [2] - p-values are not multiplicity adjusted |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission at Week 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
Mayo Clinic Score (MCS) is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4056 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-3.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-11.53 | ||||||||||||
upper limit |
4.74 | ||||||||||||
Notes [3] - p-values are not multiplicity adjusted |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission at Both Week 10 and Week 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 10 and Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4591 [4] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-2.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.88 | ||||||||||||
upper limit |
4.14 | ||||||||||||
Notes [4] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Remission at Week 54 Among Those with a Clinical Response at Week 10, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 10 and Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4196 [5] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
5.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.54 | ||||||||||||
upper limit |
18.13 | ||||||||||||
Notes [5] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Endoscopic Remission at Week 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Endoscopic Remission is Endoscopy subscore = 0.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2168 [6] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12.84 | ||||||||||||
upper limit |
2.94 | ||||||||||||
Notes [6] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Response at Week 10, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 10
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0564 [7] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-9.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-19.06 | ||||||||||||
upper limit |
0.29 | ||||||||||||
Notes [7] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Achieving Clinical Response at Both Weeks 10 and 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Response is MCS with ≥3-point decrease and 30% reduction from baseline as well as ≥1-point decrease in rectal bleeding subscore or an absolute rectal bleeding score of 0 or 1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 10, Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1729 [8] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-14.51 | ||||||||||||
upper limit |
2.7 | ||||||||||||
Notes [8] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants that Achieve Clinical Remission Corticosteroid-Free at Week 54 (off Corticosteroid for at Least 24 Weeks Prior to Week 54) Among Those Who Were Receiving Corticosteroids at Baseline, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Clinical Remission is MCS ≤2 with individual subscores ≤1.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 54
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.8941 [9] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Remission Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12.01 | ||||||||||||
upper limit |
10.68 | ||||||||||||
Notes [9] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants with Adverse Events, Severity Determined According to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
All adverse events (AEs) were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Grade 5 = death related to AE. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per participant at the highest (worst) grade.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants with Adverse Events Leading to Study Drug Discontinuation | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
|
|||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants with Infection-Related Adverse Events, Severity Determined According to the NCI CTCAE v4.0 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
All AEs were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Grade 5 = death related to AE. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per participant at the highest (worst) grade.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants with Serious Infection-Related Adverse Events | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
|
|||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants with Malignancies | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
|
|||||||||
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Injection-Site Reactions, Severity Determined According to the NCI CTCAE v4.0 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
All adverse events (AEs) were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Grade 5 = death related to AE. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per participant at the highest (worst) grade.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Hypersensitivity Reaction Events, Severity Determined According to the NCI CTCAE v4.0 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
All adverse events (AEs) were graded for severity using the NCI-CTCAE v4.0. Any AE not specifically listed was assessed per the following 5 grades: Grade 1 = mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; or intervention not indicated. Grade 2 = moderate; minimal, local, or non-invasive intervention indicated; or limiting age-appropriate instrumental activities of daily living. Grade 3 = severe or medically significant, but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; or limiting self-care activities of daily living. Grade 4 = life-threatening consequences or urgent intervention indicated. Grade 5 = death related to AE. Not all grades are appropriate for all AEs; some AEs have fewer than 5 options. The terms "severe" and "serious" are not synonymous and are independently assessed for each AE. Multiple occurrences of AEs were counted only once per participant at the highest (worst) grade.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetics: Etrolizumab Serum Concentration [10] | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 2, 10, 12, 30, and 54
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Etrolizumab concentrations are provided only for the arm that received treatment with etrolizumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) Overall Score at Weeks 10, 30, and 54 | |||||||||||||||||||||
End point description |
The IBDQ is used to assess participant's health-related quality of life (QOL). The 32-item questionnaire contains four domains: bowel symptoms (10 items), systemic symptoms (5 items), emotional function (12 items), and social function (5 items). The items are scored on a 7-point Likert scale with a higher score indicating better health-related QOL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 10, 30, and 54
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
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Number of subjects included in analysis |
321
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[11] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4106 [12] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.1
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-10.6 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
4.3 | |||||||||||||||||||||
Notes [11] - Week 10 [12] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
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Number of subjects included in analysis |
321
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[13] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1434 [14] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-5.7
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-13.3 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.9 | |||||||||||||||||||||
Notes [13] - Week 30 [14] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
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Number of subjects included in analysis |
321
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[15] | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1103 [16] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Adjusted Means | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.1
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-13.6 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.4 | |||||||||||||||||||||
Notes [15] - Week 54 [16] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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End point title |
Number of Participants with Anti-Therapeutic Antibodies (ATAs) to Etrolizumab [17] | ||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 0, 4, 10, 12, 30, and 54
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: ATAs to Etrolizumab were provided only for the arm that received treatment with etrolizumab. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Improvement in Endoscopic Appearance of the Mucosa at Week 10, determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Improvement in endoscopic appearance of the mucosa is Endoscopy subscore ≤1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 10
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
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Number of subjects included in analysis |
397
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0118 [18] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-12.4
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-21.84 | ||||||||||||
upper limit |
-2.66 | ||||||||||||
Notes [18] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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End point title |
Percentage of Participants with Improvement in Endoscopic Appearance of the Mucosa at Week 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Improvement in endoscopic appearance of the mucosa is Endoscopy subscore ≤1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 54
|
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
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Number of subjects included in analysis |
397
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2845 [19] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-4.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-13.76 | ||||||||||||
upper limit |
4.12 | ||||||||||||
Notes [19] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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End point title |
Percentage of Participants with Improvement in Endoscopic Appearance of the Mucosa at Both Week 10 and Week 54, as determined by the MCS | ||||||||||||
End point description |
MCS is a composite of 4 assessments, each rated from 0-3: stool frequency, rectal bleeding, endoscopy, and physician’s global assessment. Higher scores indicate more severe disease. Improvement in endoscopic appearance of the mucosa is Endoscopy subscore ≤1.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline to Week 10, Week 54
|
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Statistical analysis title |
Etrolizumab vs. Infliximab | ||||||||||||
Comparison groups |
Etrolizumab + Placebo (IV) v Infliximab + Placebo (Injection)
|
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Number of subjects included in analysis |
397
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1234 [20] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Adjusted Difference in Response Rates | ||||||||||||
Point estimate |
-6.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-14.3 | ||||||||||||
upper limit |
1.84 | ||||||||||||
Notes [20] - p-value has not been adjusted for multiplicity |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline until the end of study (up to 66 weeks)
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
Etrolizumab + Placebo (IV)
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Reporting group description |
Participants will receive ertolizumab (SC) Q4W until Week 52 along with placebo matched to infliximab as IV infusion until Week 46. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Infliximab + Placebo (Injection)
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Reporting group description |
Participants will receive IV infusion of infliximab at Weeks 0,2, and 6, then every 8 weeks until Week 46 partnered with placebo matched to etrolizumab by SC injection Q4W until Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Mar 2014 |
1) The definition of moderately to severely ulcerative colitis (UC) was updated to include stool frequency subscore of ≥1; and 2) UC Disease Activity Assessments section was modified to include that: 1) given the potential for increased rectal bleeding following endoscopic procedures, rectal bleeding Mayo Clinic Score (MCS) would be derived prior to endoscopy, 2) postbaseline endoscopy could be performed on the same day as the study visit instead of 4 days prior to the visit, 3) each segment, instead of the worst affected segment, of the colon up to the splenic flexure (rectum, sigmoid, and descending colon) would be assigned an endoscopic subscore and the score from the worst affected segment up to the splenic flexure was to be used for the MCS calculation, 4) any discrepancy between the endoscopic subscore obtained by the local versus central readers would require a third adjudication read by a different central reader. |
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09 Jul 2014 |
1) The primary endpoint was updated to sustained remission (including a rectal bleeding score of 0) and sustained clinical remission was changed to a secondary endpoint; and 2) Updates were made to clarify the risk mitigation strategy, including the potential risks associated with etrolizumab treatment and the risks associated with disease worsening. |
||
07 Dec 2015 |
The protocol was amended to allow extensions of the screening and endoscopy windows when this was required to ensure enrollment of eligible patients and following approval from the Medical Monitor. |
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02 Nov 2016 |
The protocol was amended to update and align the safety section with information regarding potential risks for etrolizumab in the current Etrolizumab Investigator’s Brochure. |
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25 Jan 2018 |
1) The primary efficacy endpoint was changed from sustained remission (at Weeks 10, 30 and 54) to achievement of both clinical response at Week 10 and clinical remission at Week 54; 2) Secondary and exploratory efficacy endpoints were amended to align with the revision of the primary efficacy endpoint; 3) Derivation of the MCS endoscopic subscore at post-baseline timepoints was amended to be consistent with emerging normative standards of endoscopic assessment in clinical trials. The sigmoid colon MCS endoscopic subscore will be used (rather than the score from the worst affected segment, i.e., rectum, sigmoid colon, or descending colon) if the baseline sigmoid colon MCS endoscopic subscore is 2−3. The sigmoid colon MCS endoscopic subscore is considered to be more reliable in assessing earlier treatment response; 4) The window for performing the endoscopy prior to Day 1 was extended from 10 to 16 days. The requirement for Medical Monitor approval for endoscopies conducted during this window was eliminated; and 5) The time qualification for derivation of MCS baseline stool frequency and rectal bleeding subscores was redefined to include subscores obtained within 22 days prior to randomization (Day 1). |
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22 Oct 2018 |
1) The difference in treatment effect between etrolizumab and infliximab was considered to be higher than previously assumed. As a result, the estimated sample size for this study was reduced from 600 to 390 patients. Patients were continued to be randomized in the same 1:1 ratio; and 2) A secondary efficacy endpoint, to evaluate clinical remission at Week 54 among patients with a clinical response at Week 10, was added. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |