| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced HER2-positive breast cancer |
| Cancer de mama HER2-positivo localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer which is spreading locally |
| Cancer de mama localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the pathologic complete response rate in breast and axillary lymph nodes (pCR breast and nodes) for patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (LABC) following neoadjuvant therapy. |
| Determinar la tasa de respuesta patologica completa en mama y ganglios linfaticos axilares para pacientes con carcinoma de mama HER2-positivo localmente avanzado despues de la terapia neoadyuvante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the pathologic complete response (pCR) rate in breast in patients with locally advanced breast cancer (LABC);
To determine the clinical complete response (cCR) rate in patients with LABC who present with palpable disease;
To determine 2-year recurrence-free interval (RFI);
To determine 2-year overall survival (OS);
To determine toxicities of the FB-7 regimens. |
Para determinar lo siguiente:
-tasa de respuesta patológica completa en mama
-tasa de respuesta clínica completa
-intervalo libre de recidiva a 2 años
-supervivencia global a 2 años
-toxicidades de los regímenes del FB-7
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient must have consented to participate and must have signed and dated an appropriate IRB/IEC-approved consent form to enter the study, for the optional procurement of tumor samples by a core biopsy procedure prior to randomization, and for submission of tumor and blood samples required for the FB-7 correlative science studies (see Section 7.1).
2. Patients must be female.
3. Patients must be > = 18 years old.
4. The European Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status must be 0 or 1.
5. Patients must have the ability to swallow oral medication.
6. The diagnosis of invasive adenocarcinoma of the breast must have been made by core needle biopsy or by limited incisional biopsy.
7. Patients must have estrogen receptor (ER) analysis performed on the primary tumor prior to randomization. If ER analysis is negative, then progesterone receptor (PgR) analysis must also be performed. Patients are eligible with either hormone receptor-positive or hormone receptor-negative tumors.
8. Breast cancer must be determined to be HER2-positive prior to randomization. Assays using FISH or CISH require gene amplification. Assays using IHC require a strongly positive (3+) staining score.
9. Clinical staging, based on the assessment by physical exam, must be AJCC stage IIB, IIIA, IIIB, or IIIC:
- cT2 and cN1;
- cT3 and cN0 or cN1;
- Any cT and cN2 or cN3; or
- cT4.
10. The patient must have a mass in the breast or axilla measuring > = 2.0 cm by physical exam, unless the patient has inflammatory breast cancer, in which case measurable disease by physical exam is not required.
11. At the time of randomization, blood counts performed within 4 weeks prior to randomization must meet the following criteria:
- Absolute neutrophil count (ANC) must be > = 1200/mm3;
- Platelet count must be > = 100,000/mm3;
- Hemoglobin must be > = 10 g/dL;
12. The following criteria for evidence of adequate hepatic function performed within 4 weeks prior to randomization must be met:
- total bilirubin must be < = upper limit of normal (ULN) for the lab unless the patient has a bilirubin elevation > ULN to 1.5 x ULN due to Gilbert' s disease or similar syndrome involving slow conjugation of bilirubin; and
- alkaline phosphatase must be < = 2.5 x ULN for the lab; and
- aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) must be < = 1.5 x ULN for the lab.
13. Patients with alkaline phosphatase > ULN but < = 2.5 x ULN are eligible for inclusion in the study if liver imaging (Computerized Tomography [CT], Magnetic Resonance Imaging [MRI], Positron Emission Tomography [PET], or PET-CT scan) performed within 4 weeks prior to randomization does not demonstrate metastatic disease and the requirements in Section 4.2.12 are met.
14. Patients with either unexplained skeletal pain or alkaline phosphatase that is > ULN but < = 2.5 x ULN are eligible for inclusion in the study if a bone scan, PET-CT scan, or PET scan performed within 4 weeks prior to randomization does not demonstrate metastatic disease. Patients with suspicious findings on bone scan or PET scan are eligible if suspicious findings are determined to be benign by x-ray, MRI, or biopsy.
15. Serum creatinine performed within 4 weeks prior to randomization must be < = 1.5 x ULN for the lab.
16. The LVEF assessment by 2-D echocardiogram or MUGA scan performed within 90 days prior to randomization must be > = 50% regardless of the facility's lower limit of normal (LLN). Note: Since the pre-entry LVEF serves as the baseline for comparing subsequent LVEF assessments to determine if targeted therapy can be administered, it is critical that this baseline study be an accurate assessment of the patient's LVEF. If the baseline LVEF is > = 70%, the investigator is encouraged to have the accuracy of the initial LVEF result confirmed and to consider repeating the study if the accuracy is uncertain.
17. Negative b-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause.
18. Women of child bearing potential (WOCBP) must agree and commit to use of a highly effective method of contraception, as determined to be acceptable by the investigator, from the time of informed consent until 28 days after the last dose of any investigational product. |
1.La paciente debe haber dado su consentimiento para participar y haber firmado y fechado el formulario de consentimiento informado aprobado por el CEIC para participar en el estudio, para la obtención opcional de muestras tumorales mediante un procedimiento de biopsia con aguja gruesa (core) antes de la aleatorización, y para el envío de las muestras del tumor y de sangre necesarias para llevar a cabo los estudios científicos correlativos
2.Las pacientes deben ser mujeres
3.Las pacientes deben tener > = 18 años de edad
4.El estado funcional según ECOG debe ser 0 o 1
5.Las pacientes deben poder tragar la medicación oral
6.El diagnóstico de adenocarcinoma invasor de mama debe haber sido realizado mediante una biopsia con aguja gruesa (core) o biopsia incisional limitada
7.Antes de la aleatorización, las pacientes deben haber realizado el análisis de RE en el tumor primario. Si el análisis de receptores de estrógenos (RE) es negativo, entonces también se debe realizar el análisis de receptores de progesterona (RP). (Las pacientes son elegibles ya sean tumores con receptores hormonales positivos o receptores hormonales negativos.)
8.El cáncer de mama debe ser determinado como HER2-positivo antes de la aleatorización. Los ensayos que utilicen hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación cromogénica in situ (CISH) requieren amplificación genética. Los ensayos con IHC requieren una puntuación de tinción altamente positiva (3 +)
9.La estadificación clínica, basada en la evaluación mediante un examen físico, debe ser conforme a los estadios del AJCC, IIB, IIIA, IIIB o IIIC:
-cT2 y cN1;
-cT3 y cN0ocN1;
-Cualquier cT ycN2 y cN3; o
-cT4
10.La paciente debe tener una masa en la mama o en la axila que mida> = 2,0 cm por examen físico, a menos que el paciente tenga cáncer de mama inflamatorio, en cuyo caso no se requiere enfermedad medible por examen físico
11.En el momento de la asignación aleatoria, los hemogramas realizados en las 4 semanas previas a la aleatorización deben cumplir con los siguientes criterios:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): > = 1200/mm3
-Recuento de plaquetas: > = 100.000/mm3
-Hemoglobina: > = 10 g/dl
12.Para evidenciar una función hepática adecuada durante las 4 semanas previas a la aleatorización se han de cumplir los siguientes criterios:
-bilirrubina total: < = límite superior de la normalidad (LSN) para el laboratorio a menos que el paciente tenga una incremento en la bilirrubina > LSN a 1,5 x LSN debido a la enfermedad de Gilbert o síndrome similar que implique una lenta conjugación de la bilirrubina; y
-fosfatasa alcalina: < = 2,5 x LSN para el laboratorio; y
-AST y ALT: < = 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el laboratorio
13.Las pacientes con fosfatasa alcalina > LSN pero < = 2,5 x LSN son elegibles para su inclusión en el estudio si las imágenes del hígado (tomografía axial computarizada [TAC], resonancia magnética [RM], tomografía por emisión de positrones [PET], o PET/TAC) realizada durante las 4 semanas antes de la aleatorización no muestran la existencia de enfermedad metastásica y se cumplan los requisitos de la Sección 4.2.12
14.Las pacientes con dolor esquelético sin explicación o fosfatasa alcalina que es > LSN pero < = 2,5 x LSN son elegibles para su inclusión en el estudio si la gammagrafía ósea, PET/TAC o PET realizado durante las 4 semanas previas a la aleatorización no muestra enfermedad metastásica. Las pacientes con hallazgos sospechosos en la gammagrafía ósea o PET son elegibles si los hallazgos sospechosos resultan ser benignos por rayos X, resonancia magnética, o biopsia
15.La prueba de creatinina en suero realizada durante las 4 semanas antes de la aleatorización debe ser < = 1,5 x LSN para el laboratorio
16.La evaluación de la FEVI por ecocardiografía 2-D o ventriculografía isotópica (MUGA) realizada durante los 90 días anteriores a la aleatorización debe ser > = 50%, independientemente del LIN de la instalación
Nota: Dado que la FEVI previa a la entrada sirve como valor basal para comparar las evaluaciones posteriores de la FEVI para determinar si la terapia dirigida se puede administrar, es fundamental que este estudio de valor basal sea una evaluación precisa de la FEVI de la paciente. Si la valor basal de la FEVI es > = 70%, se recomienda que el investigador pida la confirmación del mismo y considere la posibilidad de repetir el estudio si el grado de precisión es incierto
17.Prueba de embarazo de β (GCH) para las mujeres premenopáusicas en edad fértil (aquellas biológicamente capaces de tener hijos) y para las mujeres que comenzaron la menopausia hace menos de 12 meses
18.Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo y comprometerse con el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz, de acuerdo con las indicaciones del investigador, desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis de cualquier producto en investigación.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fine needle aspiration (FNA) alone to diagnose the primary breast cancer.
2. Excisional biopsy or lumpectomy performed prior to randomization.
3. Surgical axillary staging procedure prior to randomization. Procedures that are permitted prior to study entry include: 1) FNA or core biopsy of an axillary node for any patient, and 2) although not recommended, a pre-neoadjuvant therapy sentinel node (SN) biopsy for patients with clinically negative axillary nodes.
4. Definitive clinical or radiologic evidence of metastatic disease. Chest imaging [mandatory for all patients] and other imaging [if required] must have been performed within 90 days prior to randomization.
5. History of ipsilateral invasive breast cancer regardless of treatment or ipsilateral ductal carcinoma in situ (DCIS) treated with radiation therapy (RT). Patients with a history of lobular carcinoma in situ (LCIS) are eligible.
6. Contralateral invasive breast cancer at any time. Patients with contralateral DCIS or LCIS are eligible.
7. History of non-breast malignancies (except for in situ cancers treated only by local excision and basal cell and squamous cell carcinomas of the skin) within 5 years prior to randomization.
8. Known metastatic disease from any malignancy (solid tumor or hematologic).
9. Previous therapy with anthracyclines, taxanes, cyclophosphamide, trastuzumab, or neratinib for any malignancy.
10. Treatment including RT, chemotherapy, and/or targeted therapy, administered for the currently diagnosed breast cancer prior to randomization.
11. Continued endocrine therapy such as raloxifene or tamoxifen (or other selective estrogen receptor modulator [SERM]) or an aromatase inhibitor. Patients are eligible if these medications are discontinued prior to randomization.
12. Any continued sex hormonal therapy, e.g., birth control pills and ovarian hormone replacement therapy. Patients are eligible if these medications are discontinued prior to randomization.
13. Active hepatitis B or hepatitis C with abnormal liver function tests.
14. Intrinsic lung disease resulting in dyspnea.
15. Active infection or chronic infection requiring chronic suppressive antibiotics.
16. Malabsorption syndrome, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, resection of the stomach or small bowel, or other disease or condition significantly affecting gastrointestinal function.
17. Persistent > = grade 2 diarrhea regardless of etiology.
18. Sensory or motor neuropathy > = grade 2, as defined by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0).
19. Conditions that would prohibit intermittent administration of corticosteroids for paclitaxel premedication.
20. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of > = 10 mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
21. Uncontrolled hypertension defined as a systolic blood pressure (BP) > 150 mmHg or diastolic BP > 90 mmHg, with or without anti-hypertensive medications. Patients with hypertension that is well-controlled on medication are eligible.
22. Cardiac disease (history of and/or active disease) that would preclude the use of any of the drugs included in the treatment regimen. This includes but is not confined to:
Active cardiac disease:
- symptomatic angina pectoris within the past 180 days that required the initiation of or increase in anti-anginal medication or other intervention;
- ventricular arrhythmias except for benign premature ventricular contractions;
- supraventricular and nodal arrhythmias requiring a pacemaker or not controlled with medication;
- conduction abnormality requiring a pacemaker;
- valvular disease with documented compromise in cardiac function; and
- symptomatic pericarditis.
History of cardiac disease:
- myocardial infarction documented by elevated cardiac enzymes or persistent regional wall abnormalities on assessment of left ventricular function;
- history of documented congestive heart failure (CHF); and
- documented cardiomyopathy.
23. Other nonmalignant systemic disease that would preclude the patient from receiving study treatment or would prevent required follow-up.
24. Pregnancy or lactation at the time of randomization. Pregnancy testing should be performed within 14 days prior to randomization documented by negative serum hCG test for women of child bearing potential.
25. The investigator should assess the patient to determine if she has any psychiatric or addictive disorder or other condition that, in the opinion of the investigator, would preclude her from meeting the study requirements.
26. Use of any investigational agent within 4 weeks prior to randomization. |
1.Solamente punción-aspiración con aguja fina (PAAF) para diagnosticar el cáncer de mama primario
2.Biopsia por resección o lumpectomía realizada antes de la aleatorización
3.Procedimiento quirúrgico de estadificación axilar antes de la aleatorización. Procedimientos permitidos antes del ingreso al estudio incluyen: 1) PAAF o biopsia con aguja gruesa (core) de un ganglio axilar para cualquier paciente, 2) aunque no es recomendable, biopsia previa terapia neoadyuvante del ganglio centinela (GC) en pacientes con ganglios axilares clínicamente negativos
4.Evidencia clínica o radiológica definitiva de enfermedad metastásica. (Nota: Imágenes de diagnóstico del tórax (obligatorias para todas las pacientes) y otras imágenes [si es necesario] se deben haber obtenido durante los 90 días previos aleatorización)
5.Antecedentes de cáncer de mama ipsilateral invasivo independientemente del tratamiento o CDIS ipsilateral tratados con RT (pacientes con antecedentes de CLIS son elegibles)
6.Cáncer de mama contralateral invasivo, en cualquier momento. (pacientes con CDIS o CLIS contralateral son elegibles)
7.Antecedentes de neoplasias no asociadas al cáncer de mama (con excepción de cánceres in situ tratados únicamente mediante resección local y carcinomas de piel de células basales y células escamosas) en los 5 años anteriores la aleatorización
8.Enfermedad metastásica conocida derivada de cualquier neoplasia (tumor sólido o hematológico)
9.Terapia previa con antraciclinas, taxanos, ciclofosfamida, trastuzumab, neratinib para cualquier neoplasia
10.Tratamiento que haya incluido RT, quimioterapia, y/o terapia dirigida, administrada para cáncer de mama actualmente diagnosticado antes de la aleatorización
11.Terapia continua endocrina como el raloxifeno o tamoxifeno (u otro MSRE) o un inhibidor de la aromatasa. Pacientes son elegibles si estos medicamentos se interrumpen antes de la aleatorización
12. Cualquier terapia hormonal continua, i.e, pastillas anticonceptivas y terapia de reemplazo hormonal ovárica. Pacientes son elegibles si estos medicamentos se interrumpen antes de la aleatorización.
13.Hepatitis B o hepatitis C activa con pruebas de función hepática anormales
14.Enfermedad pulmonar intrínseca con dispnea resultante
15.Infección activa o infección crónica que requiere tratamiento prolongado con antibióticos supresivos
16.Síndrome de mala absorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, resección del estómago o intestino delgado, u otra enfermedad o condición que afecte significativamente la función gastrointestinal
17.Diarrea persistente > = de grado 2, independientemente de la etiología
18.Neuropatía sensorial o motoria > = de grado 2, según lo definido por el NCI CTCAE v3.0
19.Afecciones que contra indiquen la administración intermitente de corticosteroides para premedicación de paclitaxel
20.Tratamiento crónico diario con corticoides equivalente a una dosis de > = 10 mg/día de metilprednisolona (excluyendo esteroides inhalados)
21.Hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg o diastolica > 90 mmHg, con o sin medicamentos antihipertensivos (Son elegibles pacientes con hipertensión que esté adecuadamente controlada con medicación)
22.Enfermedad cardiaca (historia de y/o enfermedad activa) que podrían impedir el uso de cualquiera de los fármacos incluidos en el régimen de tratamiento. Esto incluye pero no se limita a:
Enfermedad cardiaca activa:
-angina de pecho sintomática en los últimos 180 días que requirió inicio o aumento de medicación antianginanosa u otra intervención;
-arritmias ventriculares, excepto para contracciones ventriculares prematuras benignas;
-arritmia supra ventricular y taquicardia nodal que requieren un marcapasos o que no están controladas con medicación;
-alteración de la conducción cardiaca con necesidad de un marcapasos;
-enfermedad valvular con afectación documentada de la función cardíaca, y
-pericarditis sintomática.
Antecedentes de enfermedad cardiaca:
-infarto de miocardio documentado por elevación de enzimas cardíacas o anomalías persistentes en pared regional basadas en evaluación de la función ventricular izquierda;
-antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva documentada (ICC); y
-cardiomiopatía documentada.
23.Otra enfermedad sistémica no maligna que descartara a la paciente a recibir el tratamiento del estudio o impidiese el seguimiento requerido.
24.Embarazo o lactancia en el momento de la aleatorización. (Nota: pruebas de embarazo se deben realizar durante 14 días anteriores a la aleatorización y han de documentarse mediante resultado negativo a la prueba del GCH para mujeres en edad fértil)
25.Investigador debe evaluar la paciente para determinar si tiene algún trastorno psiquiátrico o adictivo u otra condición que, en su opinión, impediría cumplir con los requisitos del estudio
26.Cualquier fármaco en investigación durante 4 semanas previas aleatorización
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathologic complete response rate (pCR) in breast and nodes. |
| Respuesta patologica completa en mama y ganglios |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of surgery, approximately 7 months from randomization. |
| En el momento de la cirugia, aproximadamente 7 meses desde la aleatorizacion. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pathologic complete response (pCR) in breast;
Clinical complete response (cCR) assessed by physical exam at the completion of paclitaxel (before AC);
cCR assessed by physical exam at the completion of AC (before surgery);
Events for analysis of recurrence-free interval (RFI) include inoperable progressive disease and local, regional, and distant recurrence during the 2 years from randomization;
Time from randomization until death from any cause;
Reported toxicities, including cardiotoxicity, as defined by Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE v3.0). |
La respuesta patologica completa (PCR) en mama;
Respuesta clinica completa (RCC) evaluada por examen fisico al final de paclitaxel (antes AC);
RpC evaluada por examen fisico en la terminacion de AC (antes de la cirugia);
Acontecimientos para el analisis del intervalo libre de recidiva (RFI) incluyen enfermedad progresiva inoperable y recurrencia local, regional y distante durante los 2 anos a partir de la aleatorizacion;
Tiempo desde la aleatorizacion hasta la muerte por qualquier causa;
Toxicidades notificadas, incluyendo la cardiotoxicidad, segun la definicion de CTCAE v. 3.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2 years from randomization;
Time from randomization until death from any cause. |
2 anos a partir de la aleatorizacion;
Tiempo desde la aleatorizacion hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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