| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced HER2-positive breast cancer |
| tumore alla mammella HER2-positivo localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer which is spreading locally |
| tumore alla mammella diffuso localmente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the pathologic complete response rate in breast and axillary lymph nodes (pCR breast and nodes) for patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (LABC) following neoadjuvant therapy. |
| L'obiettivo primario è quello di determinare il tasso di risposta patologica completa nella mammella e nei linfonodi ascellari per i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, localmente avanzato, dopo la terapia neoadiuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the pathologic complete response (pCR) rate in breast in patients with locally advanced breast cancer (LABC);
To determine the clinical complete response (cCR) rate in patients with LABC who present with palpable disease;
To determine 2-year recurrence-free interval (RFI);
To determine 2-year overall survival (OS);
To determine toxicities of the FB-7 regimens.
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Determinare il tasso di risposta patologica completa nella mammella di pazienti con tumore alla mammella localmente avanzato;
Determinare il tasso di risposta clinica completa in pazienti con massa palpabile mammaria;
Determinare l'intervallo libero da recidiva di 2 anni
Determinare la sopravvivenza globale di 2 anni
Determinare la tossicità dei regimi FB-7
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient must have consented to participate and must have signed and dated an appropriate IRB/IEC-approved consent form to enter the study, for the optional procurement of tumor samples by a core biopsy procedure prior to randomization, and for submission of tumor and blood samples required for the FB-7 correlative science studies (see Section 7.1).
2. Patients must be female.
3. Patients must be > = 18 years old.
4. The European Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status must be 0 or 1.
5. Patients must have the ability to swallow oral medication.
6. The diagnosis of invasive adenocarcinoma of the breast must have been made by core needle biopsy or by limited incisional biopsy.
7. Patients must have estrogen receptor (ER) analysis performed on the primary tumor prior to randomization. If ER analysis is negative, then progesterone receptor (PgR) analysis must also be performed. Patients are eligible with either hormone receptor-positive or hormone receptor-negative tumors.
8. Breast cancer must be determined to be HER2-positive prior to randomization. Assays using FISH or CISH require gene amplification. Assays using IHC require a strongly positive (3+) staining score.
9. Clinical staging, based on the assessment by physical exam, must be AJCC stage IIB, IIIA, IIIB, or IIIC:
- cT2 and cN1;
- cT3 and cN0 or cN1;
- Any cT and cN2 or cN3; or
- cT4.
10. The patient must have a mass in the breast or axilla measuring > = 2.0 cm by physical exam, unless the patient has inflammatory breast cancer, in which case measurable disease by physical exam is not required.
11. At the time of randomization, blood counts performed within 4 weeks prior to randomization must meet the following criteria:
- Absolute neutrophil count (ANC) must be > = 1200/mm3;
- Platelet count must be > = 100,000/mm3;
- Hemoglobin must be > = 10 g/dL;
12. The following criteria for evidence of adequate hepatic function performed within 4 weeks prior to randomization must be met:
- total bilirubin must be < = upper limit of normal (ULN) for the lab unless the patient has a bilirubin elevation > ULN to 1.5 x ULN due to Gilbert' s disease or similar syndrome involving slow conjugation of bilirubin; and
- alkaline phosphatase must be < = 2.5 x ULN for the lab; and
- aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) must be < = 1.5 x ULN for the lab.
13. Patients with alkaline phosphatase > ULN but < = 2.5 x ULN are eligible for inclusion in the study if liver imaging (Computerized Tomography [CT], Magnetic Resonance Imaging [MRI], Positron Emission Tomography [PET], or PET-CT scan) performed within 4 weeks prior to randomization does not demonstrate metastatic disease and the requirements in Section 4.2.12 are met.
14. Patients with either unexplained skeletal pain or alkaline phosphatase that is > ULN but < = 2.5 x ULN are eligible for inclusion in the study if a bone scan, PET-CT scan, or PET scan performed within 4 weeks prior to randomization does not demonstrate metastatic disease. Patients with suspicious findings on bone scan or PET scan are eligible if suspicious findings are determined to be benign by x-ray, MRI, or biopsy.
15. Serum creatinine performed within 4 weeks prior to randomization must be < = 1.5 x ULN for the lab.
16. The LVEF assessment by 2-D echocardiogram or MUGA scan performed within 90 days prior to randomization must be > = 50% regardless of the facility's lower limit of normal (LLN). Note: Since the pre-entry LVEF serves as the baseline for comparing subsequent LVEF assessments to determine if targeted therapy can be administered, it is critical that this baseline study be an accurate assessment of the patient's LVEF. If the baseline LVEF is > = 70%, the investigator is encouraged to have the accuracy of the initial LVEF result confirmed and to consider repeating the study if the accuracy is uncertain.
17. Negative b-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause.
18. Women of child bearing potential (WOCBP) must agree and commit to use of a highly effective method of contraception, as determined to be acceptable by the investigator, from the time of informed consent until 28 days after the last dose of any investigational product. |
1.La paziente deve avere acconsentito a partecipare e aver firmato e datato un appropriato modulo di consenso approvato da IRB/IEC per accedere allo studio, per l'eventuale acquisizione di campioni tumorali con procedura di agobiopsia prima della randomizzazione, e per la presentazione di campioni tumorali e sanguigni necessari agli studi scientifici correlati del trial FB-7.
2. I pazienti devono essere di sesso femminile.
3.L'età delle pazienti deve essere > = 18 anni.
4.Lo status di performance ECOG deve essere pari a 0 o 1.
5.Le pazienti devono avere la capacità di deglutire farmaci per via orale.
6.La diagnosi di adenocarcinoma invasivo della mammella deve essere stata eseguita tramite agobiopsia o biopsia incisionale limitata.
7.Sulle pazienti deve essere eseguita l'analisi ER del tumore primario prima della randomizzazione. Se l'analisi del recettore degli estrogeni (ER) è negativa, allora va eseguita l'analisi del recettore dei progesteroni. (Sono ammesse pazienti con tumori sia positivi sia negativi per il recettore degli ormoni).
8.Il tumore alla mammella deve essere classificato come HER2-positivo prima della randomizzazione. Gli esami che utilizzano ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) necessitano di amplificazione genica. Gli esami che utilizzano IHC richiedono un alto punteggio di marcatura (3+).
9.La stadiazione clinica, sulla base della valutazione tramite esame fisico, deve essere IIB, IIIA, IIIB o IIIC secondo AJCC:
-cT2 e cN1;
-cT3 e c N0 o cN1;
-Qualsiasi cT e cN2 o cN3; o
-cT4
10.Il paziente deve avere una massa nella mammella o ascella la cui misura sia > = 2,0 cm accertata con esame fisico, a meno che la paziente non abbia carcinoma mammario infiammatorio, nel qual caso non è richiesta malattia misurabile tramite esame fisico.
11.Al momento della randomizzazione, i valori ematici misurati entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione devono soddisfare i seguenti criteri:
-La conta dei neutrofili (ANC) deve essere > = 1200/mm3
-La conta piastrinica deve essere > = 100.000/mm3
-L'emoglobina deve essere > = 10 g/dL
12.Devono essere soddisfatti i seguenti criteri come prova di un'adeguata funzionalità epatica tramite esame eseguito entro le 4 settimane prima della randomizzazione:
-la bilirubina totale deve essere < = limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio a meno che la paziente non abbia un'elevazione della bilirubina > = ULN a 1,5xULN a causa della malattia di Gilbert o sindrome simile che comporti una lenta coniugazione della bilirubina; e
-la fosfatasi alcalina deve essere < = 2,5xULN per il laboratorio; e
-L'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) devono essere < = 1,5xULN per il laboratorio.
13.Le pazienti con fosfatasi alcalina > ULN ma < = 2,5xULN sono ammissibili allo studio se l'imaging del fegato (tomografia computerizzata [CT], risonanza magnetica [RM], tomografia a emissione di positroni [PET], o scansione PET-CT) eseguita entro le 4 settimane prima della randomizzazione non rivela malattia metastatica e sono soddisfatti i requisiti di cui al punto 4.2.12.
14.Le pazienti affette da dolore scheletrico inspiegabile o con fosfatasi alcalina che sia > ULN ma < = 2,5xULN sono ammissibili allo studio se una scintigrafia ossea, una PET-CT o PET eseguite entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione non rivelano una malattia metastatica. Le pazienti con ritrovamenti sospetti sulla scintigrafia ossea o sulla scansione PET sono ammissibili una volta determinato che i ritrovamenti sospetti sono di natura benigna tramite radiografia, risonanza magnetica o biopsia.
15.La creatinina sierica misurata entro le 4 settimane prima della randomizzazione deve essere < = 1,5xULN per il laboratorio.
16.La valutazione FEVS con ecocardiogramma 2-D o scansione MUGA eseguita nei 90 giorni prima della randomizzazione deve essere > = 50%, a prescindere dall'LLN della struttura.
Nota: Dal momento che la FEVS precedente l'ingresso serve come basale per il confronto delle successive valutazioni FEVS per determinare se la terapia mirata possa essere somministrata, è fondamentale che questo studio basale sia una valutazione accurata della FEVS della paziente. Se il basale FEVS è > = 70%, si sollecita il ricercatore a confermare la precisione del risultato FEVS iniziale e a valutare la necessità di ripetere lo studio se la precisione è incerta.
17.Test di gravidanza negativo per β-gonadotropina corionica umana (hCG) per donne in pre-menopausa con capacità riproduttiva (quelle biologicamente in grado di avere figli) e per donne che hanno raggiunto la menopausa da meno di 12 mesi.
18.Le donne in età fertile devono accettare di sottoporsi all'assunzione di un metodo molto efficace di contraccezione, come giudicato accettabile dal ricercatore, dal momento del consenso informato fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi prodotto sperimentale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fine needle aspiration (FNA) alone to diagnose the primary breast cancer.
2. Excisional biopsy or lumpectomy performed prior to randomization.
3. Surgical axillary staging procedure prior to randomization. Procedures that are permitted prior to study entry include: 1) FNA or core biopsy of an axillary node for any patient, and 2) although not recommended, a pre-neoadjuvant therapy sentinel node (SN) biopsy for patients with clinically negative axillary nodes.
4. Definitive clinical or radiologic evidence of metastatic disease. Chest imaging [mandatory for all patients] and other imaging [if required] must have been performed within 90 days prior to randomization.
5. History of ipsilateral invasive breast cancer regardless of treatment or ipsilateral ductal carcinoma in situ (DCIS) treated with radiation therapy (RT). Patients with a history of lobular carcinoma in situ (LCIS) are eligible.
6. Contralateral invasive breast cancer at any time. Patients with contralateral DCIS or LCIS are eligible.
7. History of non-breast malignancies (except for in situ cancers treated only by local excision and basal cell and squamous cell carcinomas of the skin) within 5 years prior to randomization.
8. Known metastatic disease from any malignancy (solid tumor or hematologic).
9. Previous therapy with anthracyclines, taxanes, cyclophosphamide, trastuzumab, or neratinib for any malignancy.
10. Treatment including RT, chemotherapy, and/or targeted therapy, administered for the currently diagnosed breast cancer prior to randomization.
11. Continued endocrine therapy such as raloxifene or tamoxifen (or other selective estrogen receptor modulator [SERM]) or an aromatase inhibitor. Patients are eligible if these medications are discontinued prior to randomization.
12. Any continued sex hormonal therapy, e.g., birth control pills and ovarian hormone replacement therapy. Patients are eligible if these medications are discontinued prior to randomization.
13. Active hepatitis B or hepatitis C with abnormal liver function tests.
14. Intrinsic lung disease resulting in dyspnea.
15. Active infection or chronic infection requiring chronic suppressive antibiotics.
16. Malabsorption syndrome, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, resection of the stomach or small bowel, or other disease or condition significantly affecting gastrointestinal function.
17. Persistent > = grade 2 diarrhea regardless of etiology.
18. Sensory or motor neuropathy > = grade 2, as defined by the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0).
19. Conditions that would prohibit intermittent administration of corticosteroids for paclitaxel premedication.
20. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of > = 10 mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
21. Uncontrolled hypertension defined as a systolic blood pressure (BP) > 150 mmHg or diastolic BP > 90 mmHg, with or without anti-hypertensive medications. Patients with hypertension that is well-controlled on medication are eligible.
22. Cardiac disease (history of and/or active disease) that would preclude the use of any of the drugs included in the treatment regimen. This includes but is not confined to:
Active cardiac disease:
- symptomatic angina pectoris within the past 180 days that required the initiation of or increase in anti-anginal medication or other intervention;
- ventricular arrhythmias except for benign premature ventricular contractions;
- supraventricular and nodal arrhythmias requiring a pacemaker or not controlled with medication;
- conduction abnormality requiring a pacemaker;
- valvular disease with documented compromise in cardiac function; and
- symptomatic pericarditis.
History of cardiac disease:
- myocardial infarction documented by elevated cardiac enzymes or persistent regional wall abnormalities on assessment of left ventricular function;
- history of documented congestive heart failure (CHF); and
- documented cardiomyopathy.
23. Other nonmalignant systemic disease that would preclude the patient from receiving study treatment or would prevent required follow-up.
24. Pregnancy or lactation at the time of randomization. Pregnancy testing should be performed within 14 days prior to randomization documented by negative serum hCG test for women of child bearing potential.
25. The investigator should assess the patient to determine if she has any psychiatric or addictive disorder or other condition that, in the opinion of the investigator, would preclude her from meeting the study requirements.
26. Use of any investigational agent within 4 weeks prior to randomization. |
1.Aspirazione con ago sottile (FNA) come unica procedura per la diagnosi del tumore alla mammella primario
2.Biopsia escissionale o nodulectomia prima della randomizzazione
3.Procedura di stadiazione chirurgica dell'ascella prima della randomizzazione: le procedure autorizzate prima dell'ammissione includono:
1) FNA o agobiopsia di un linfonodo ascellare per qualsiasi paziente e
2) biopsia pre-terapia neoadiuvante del linfonodo sentinella (SN) per pazienti con linfonodi ascellari clinicamente negativi (non consigliato)
4.Prova clinica o radiologica definitiva di malattia metastatica. L'imaging toracico, obbligatorio per tutte le pazienti, e le altre procedure di imaging, se richieste, vanno eseguite nei 90 giorni precedenti la randomizzazione
5.Storia di tumore alla mammella invasivo ipsilaterale indipendentemente dal trattamento o carcinoma duttale in situ ipsilaterale (DCIS) trattato con radioterapia. Pazienti con una storia di carcinoma lobulare in situ (LCIS) sono ammissibili
6.Tumore alla mammella invasivo controlaterale in qualsiasi momento. Pazienti con DCIS o LCIS controlaterale sono ammissibili
7.Storia di tumori maligni che non interessano la mammella (fatta eccezione per i tumori in situ trattati solamente con escissione locale e carcinomi della pelle a cellule basali o squamose) nei 5 anni prima della randomizzazione
8.Malattia metastatica diagnosticata dipendente da qualsiasi tumore maligno (solido o ematologico)
9.Precedente terapia con antracicline, taxani, ciclofosfamide, trastuzumab o neratinib per qualsiasi tumore maligno
10.Trattamento, incluse radioterapia, chemioterapia e/o terapia mirata, somministrato per il tumore della mammella attualmente diagnosticato prima della randomizzazione
11.Terapia endocrina continuativa come raloxifene o tamoxifene (o altro SERM) o inibitore dell'aromatasi. Le pazienti sono ammesse se queste terapie farmacologiche sono interrotte prima della randomizzazione
12.Qualsiasi terapia ormonale sessuale continuativa, i.e. pillola anticoncezionale e terapia ormonale sostitutiva ovarica. Le pazienti sono ammissibili se questi terapie farmacologiche sono interrotte prima della randomizzazione
13.Epatite B attiva o C con anomalie nei test di funzionalità epatica
14.Malattia polmonare intrinseca con conseguente dispnea
15.Infezione attiva o infezione cronica che necessiti di trattamenti antibiotici soppressivi cronici
16.Sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o altra malattia o disturbo che colpisca in maniera significativa le funzioni gastrointestinali
17.Diarrea > = di grado 2 persistente a prescindere dall'eziologia
18.Neuropatia sensoriale o motoria > = di grado 2, come definito in CTCAE v3.0 del NCI
19.Disturbi che impedirebbero la somministrazione intermittente di corticosteroidi per la premedicazione del paclitaxel
20.Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi con dosaggio di > = 10 mg/die di metilprednisolone equivalente (esclusi steroidi per via inalatoria)
21.Ipertensione non controllata definita come pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, con o senza farmaci anti-ipertensivi. Le pazienti con ipertensione ben controllata con terapia farmacologica sono ammissibili
22.Malattia cardiaca (storia e/o malattia attiva) che impedirebbe l'assunzione di un qualsiasi farmaco incluso nel regime di trattamento. Questo include, ma non è limitato a:
Malattia cardiaca attiva:
-angina pectoris sintomatica negli ultimi 180 giorni che abbia richiesto l'inizio o l'aumento di una terapia farmacologica antianginosa o altro intervento;
-aritmie ventricolari, con eccezione per le contrazioni ventricolari premature benigne;
-aritmie sopraventricolari e nodali che richiedano un pacemaker o che non siano controllate con farmaci;
-anomalia di conduzione che richieda un pacemaker;
-valvulopatia con compromissione documentata della funzione cardiaca; e
-pericardite sintomatica;
Storia di malattia cardiaca:
-infarto miocardico documentato da enzimi cardiaci elevati o anomalie persistenti della parete regionale dopo valutazione della funzione ventricolare sinistra;
-storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata; e
-cardiomiopatia documentata.
23.Altre malattie sistemiche non maligne che impedirebbero alla paziente di ricevere il trattamento di studio o il follow-up necessario
24.Gravidanza o allattamento al momento della randomizzazione: Il test di gravidanza deve essere effettuato entro 14 giorni prima della randomizzazione, documentato da test di hCG negativo per le donne in età fertile
25.Il ricercatore deve esaminare la paziente per determinare se quest'ultima abbia qualche disturbo psichiatrico o dipendenza o altra condizione che, a suo giudizio, ne precluderebbero l'ammissibilità allo studio
26.Utilizzo di qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane prima della randomizzazione
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathologic complete response rate (pCR) in breast and nodes. |
| Tasso di risposta patologico completa nella mammella e nei linfonodi ascellari |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of surgery, approximately 7 months from randomization. |
| Al momento dell'intervento chirurgico, a circa 7 mesi dalla randomizzazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Pathologic complete response (pCR) in breast;
-Clinical complete response (cCR) assessed by physical exam at the completion of paclitaxel (before AC);
-cCR assessed by physical exam at the completion of AC (before surgery);
-Events for analysis of recurrence-free interval (RFI) include inoperable progressive disease and local, regional, and distant recurrence during the 2 years from randomization;
-Time from randomization until death from any cause;
-Reported toxicities, including cardiotoxicity, as defined by Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE v3.0). |
-Risposta patologica completa nella mammella;
-Risposta clinica completa determinata da esame fisico al termine del trattamento
con paclitaxel (prima di AC);
-Risposta clinica completa determinata da esame fisico al completamento di AC (prima dell'intervento chirurgico);
-Eventi per l'analisi dell'intervallo libero da recidiva includono la progressione della malattia inoperabile e recidiva locale, regionale e distante durante i 2 anni dalla randomizzazione;
-Tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa;
-Tossicità riportate, includendo cardiotossicità, come definito da Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE v3.0). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
2 years from randomization;
Time from randomization until death from any cause. |
2 anni dalla randomizzazione;
Tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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