Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Sham-Procedure Controlled Study to Assess the Clinical Efficacy and Safety of ISIS 396443 Administered Intrathecally in Patients with Infantile-onset Spinal Muscular Atrophy
Summary
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EudraCT number |
2013-004422-29 |
Trial protocol |
IT GB ES SE DE BE |
Global end of trial date |
21 Nov 2016
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
15 Jul 2017
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First version publication date |
01 Jun 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ISIS 396443-CS3B
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02193074 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, United States, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001448-PIP01-13 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Nov 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Nov 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to examine the clinical efficacy of nusinersen (ISIS 396443) administered intrathecally (IT) to subjects with infantile-onset spinal muscular atrophy (SMA). The secondary objective of the study is to examine the safety and tolerability of nusinersen administered IT to subjects with infantile-onset SMA.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations being performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study. Through the informed consent process each subject was made aware of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Aug 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 1
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Worldwide total number of subjects |
122
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EEA total number of subjects |
47
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
122
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
After parental informed consent was obtained and prior to any treatment, subjects entered a Screening Period of up to 21 days to determine their eligibility for the study. Of the 149 subjects screened, 27 were screening failures. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
122 | ||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
121 | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Withdrew prior to receiving treatment: 1 | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Control | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Sham procedure administered on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Sham Comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
|
Nusinersen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nusinersen (2.4 mg/mL) administered as an intrathecal (IT) lumbar puncture injection on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nusinersen
|
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Investigational medicinal product code |
ISIS 396443
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Other name |
BIIB058, Spinraza, IONIS-SMN Rx, ISIS SMNRx
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Subjects randomized to the ISIS 396443 treatment group received a single IT LP injection of study treatment as a slow bolus (1 to 3 minutes) using a spinal anesthesia needle and 5-mL syringe on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: One subject withdrew prior to receiving treatment and is accounted for in the Pre-Assignment Details. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones describe the subjects' completion status. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones describe the subjects' completion status. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones describe the subjects' completion status. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestones describe the subjects' completion status. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Control
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Sham procedure administered on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen
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Reporting group description |
Nusinersen (2.4 mg/mL) administered as an intrathecal (IT) lumbar puncture injection on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Control
|
||
Reporting group description |
Sham procedure administered on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||
Reporting group title |
Nusinersen
|
||
Reporting group description |
Nusinersen (2.4 mg/mL) administered as an intrathecal (IT) lumbar puncture injection on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. |
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End point title |
Percentage of Motor Milestones Responders | |||||||||
End point description |
The definition of a motor milestones responder was based on improvement in the motor milestones categories in Section 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), with the exclusion of voluntary grasp, as follows: (i) subject demonstrates ≥ 2-point increase in the motor milestones category of ability to kick or achievement of maximal score on that category (touching toes), or a 1-point increase in the motor milestones category of head control, rolling, sitting, crawling, standing, or walking, and (ii) among the motor milestone categories, with the exclusion of voluntary grasp, there are more categories where there is improvement as defined in (i) than worsening. (For the category of ability to kick, worsening is defined as ≥ 2-point decrease or decrease to the lowest possible score of no kicking. For the other categories, worsening is defined as ≥ 1-point decrease.) The lowest possible score for the HINE is 0 (zero), and the highest possible score for the HINE is 28.
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
assessed at the later of the Day 183, Day 302, or Day 394 study visits
|
|||||||||
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||
Point estimate |
50.68
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
31.81 | |||||||||
upper limit |
66.48 |
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End point title |
Time to Death or Permanent Ventilation | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Estimated proportion of participants who died or required permanent ventilation by a given study day, based on the Kaplan-Meier product-limit method. Time to death or permanent ventilation was defined as either tracheostomy or ≥ 16 hours ventilation/day continuously for > 21 days in the absence of an acute reversible event. This endpoint was adjudicated by a blinded, independent group of experienced clinicians, the Event Adjudication Committee (EAC), based on review of clinical study data and supporting information. Results are based on all available data.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 91, Day 182, Day 273, Day 364, Day 394
|
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
59
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0046 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
59
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0164 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cox proportional hazards model | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.3156 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.8902 |
|
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End point title |
Percentage of Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) Responders | |||||||||
End point description |
A participant was considered a CHOP-INTEND responder if the change from baseline in CHOP-INTEND total score is ≥ 4 points based on assessment at the later of the Day 183, Day 302, or Day 394 study visits. CHOP-INTEND tests includes 16 items structured to move from easiest to hardest with the grading including gravity eliminated (lower scores) to antigravity movements (higher scores). Total scores range from 0 to 64, with higher scores indicating better movement functioning. Results are based on all available data.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
assessed at Baseline and the later of the Day 183, Day 302, or Day 394 study visits
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
DIfference in percentages | |||||||||
Point estimate |
68.53
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
51.27 | |||||||||
upper limit |
81.99 |
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End point title |
Summary of Time to Death | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Estimated proportion of participants who died by given duration thresholds, based on the Kaplan-Meier product-limit method.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 91, Day 182, Day 273, Day 364, Day 394
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
29
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0082 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cox proportional hazards | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.372
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.1787 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.7745 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
29
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0041 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||
End point title |
Percentage of Participants Not Requiring Permanent Ventilation | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Up to Day 394
|
|||||||||
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Compound Muscular Action Potential (CMAP) Responders | |||||||||
End point description |
CMAP is an electrophysiological technique that can be used to determine the approximate number of motor neurons in a muscle or group of muscles. A participant was defined as a CMAP responder if the CMAP amplitude at the peroneal nerve was increasing to or maintained at ≥ 1 mV (comparing to the baseline) based on assessment at the later of the Day 183, Day 302, or Day 394 study visits. Results are based on all available data.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
assessed at the later of the Day 183, Day 302, or Day 394 study visits
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
110
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.0004 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Difference in percentages | |||||||||
Point estimate |
30.21
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
10.35 | |||||||||
upper limit |
48.09 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to Death or Respiratory Intervention in the Subgroup of Participants Below the Study Median Disease Duration | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Estimated proportion of participants who died or required permanent ventilation (EAC-adjudicated events) among participants below the study median disease duration (13.1 weeks), by given duration thresholds, based on the Kaplan-Meier product-limit method.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 91, Day 182, Day 273, Day 364, Day 394
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
60
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
60
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0014 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cox proportional hazards | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.24
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.1002 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.5753 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to Death or Respiratory Intervention in the Subgroup of Participants Above the Study Median Disease Duration | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Estimated proportion of participants who died or required permanent ventilation (EAC-adjudicated events) among participants above the study median disease duration (13.1 weeks), by given duration thresholds, based on the Kaplan-Meier product-limit method.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 91, Day 182, Day 273, Day 364, Day 394
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6268 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cox proportional hazards | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.844
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.427 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.6698 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Control v Nusinersen
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3953 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants Experiencing Adverse Events (AEs), Serious AEs (SAEs) and Discontinuations Due to AEs | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE: any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the study or use of investigational drug product, whether or not the AE is considered related to the investigational drug product. SAE: any AE that in the view of either the Investigator or Sponsor, meets any of the following criteria: results in death; is life threatening: that is, poses an immediate risk of death at the time of the event; requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in a persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life functions; results in congenital anomaly or birth defect in the offspring of the participant (whether male or female); is an important medical event in the opinion of the Investigator or Sponsor.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Screening through Day 394 (± 7 days) or early termination
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
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||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With AEs Corresponding to Changes in Hematology Values | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to Day 394 (± 7 days) or early termination
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With AEs Corresponding to Changes in Blood Chemistry Values | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to Day 394 (± 7 days) or early termination
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants Meeting Selected Vital Sign Criteria Post-Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to Day 394 (± 7 days) or early termination
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - subjects with an assessment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Shifts in 12-lead Electrocardiogram (ECG) Results | ||||||||||||||||||
End point description |
Shift to ‘abnormal, not clinically significant’ includes ‘unknown’ or ‘normal’ to ‘abnormal, not clinically significant’. Shift to ‘abnormal, clinically significant’ includes ‘unknown’ or ‘normal’ to ‘abnormal, clinically significant’.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to Day 394 (± 7 days) or early termination
|
||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||||
Notes [2] - subjects whose baseline value was not abnormal and who had at least one post-baseline value. [3] - subjects whose baseline value was not abnormal and who had at least one post-baseline value. |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants With Clinically Significant Changes From Baseline in Urinalysis Values | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
up to Day 394 (± 7 days) or early termination
|
|||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Screening through Day 394 (± 7 days) or early termination
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-emergent events are presented.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
Sham procedure administered on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen
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Reporting group description |
Nusinersen (2.4 mg/mL) administered as an IT lumbar puncture injection on Study Days 1, 15, 29, 64, 183, and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Apr 2014 |
- Finalized aspects of the study design. |
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20 Jun 2014 |
- Added language explaining that all primary endpoint events were to be reviewed in a blinded fashion by a central, independent adjudication committee.
- Added language to specify the segregation of responsibilities and blinding for personnel making decisions regarding subjects’ ventilation and performing efficacy evaluations. |
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22 Apr 2016 |
- Clarification was made to allow subjects who complete all study assessments to rollover into a long-term extension study in the scenario of the study being terminated early based on the assessment of risk-benefit of ISIS 396443 as a result of the interim analysis.
- A statement was added related to unblinding of certain representatives from the study Sponsor during the conduct of the interim analysis.
- Clarification was made on the adjustment of visit schedule for subjects who experience treatment delays as a result of an illness.
- Changes were made to the primary and secondary efficacy endpoints based on new information from Phase 2 and natural history data and to improve ability to interpret some of the endpoints in the event that the study is terminated early.
- A sample size justification was added based on the power analysis using the new primary endpoint of motor milestone responders.
- Timing of the interim and final analyses was clarified.
- Clinical experience was updated to reflect the most recent version of the Investigator’s Brochure.
- A definition for Interim Efficacy Set was added.
- A description of the endpoints and timing of the interim analysis was added.
- Details on the definitions of primary, secondary, and tertiary endpoints were added.
- References related to analytical methods were added. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |