| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with symptoms (NYHA Class ≥ II dyspnea or CCS Class ≥ II angina) due to hypertrophic cardiomyopathy (defined by standard criteria as a maximal LV wall thickness of ≥ 15 mm in the absence of other causative loading abnormalities capable of producing the magnitude of hypertrophy observed) |
| Soggetti sintomatici (dispnea di classe NYHA ≥ II o angina di classe CCS ≥ II) con cardiomiopatia ipertrofica (definita in base ai criteri standard come massimo spessore della parete del ventricolo sinistro ≥ 15 mm in assenza di altre anomalie di carico causative in grado di determinare l'entità dell'ipertrofia osservata) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. |
| Soggetti con cardiomiopatia ipertrofica sintomatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the effect of GS-6615 on exercise capacity, as measured by Peak VO2 achieved during cardiopulmonary exercise testing (CPET), in subjects with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy.
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L’obiettivo primario dello studio è il seguente:
Valutare l’effetto di GS-6615 sulla capacità funzionale, misurata mediante il VO2 di picco raggiunto durante il test da sforzo cardiopolmonare (Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET) in soggetti affetti da cardiomiopatia ipertrofica (Hypertrophic
Cardiomyopathy, HCM) sintomatica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to:
• Evaluate the safety and tolerability of GS-6615 in subjects with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy.
• Evaluate the effect of GS-6615 on quality of life as measured by the Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ).
• Evaluate the effect of GS-6615 on treadmill exercise time during CPET. |
Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti:
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di GS-6615 in soggetti affetti da HCM sintomatica.
- Valutare l’effetto di GS-6615 sulla qualità della vita misurata tramite il questionario sulla qualità della vita con insufficienza cardiaca sviluppato in Minnesota (Minnesota Living With Heart
Failure Questionnaire, MLHFQ).
- Valutare l’effetto di GS-6615 sul tempo di marcia su tappeto rotante durante il test CPET. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Have the ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures
2) Males and females 18 to 65 years old, inclusive
3) Established diagnosis of Hypertrophic Cardiomyopathy defined by standard criteria as a maximal LV wall thickness ≥ 15mm at initial diagnosis in the absence of other causative loading abnormalities capable of producing the magnitude of hypertrophy observed
4) Exertional symptoms including at least one of the following:
a) New York Heart Association (NYHA) Class ≥ II Dyspnea
b) Canadian Cardiovascular Society (CCS) Class ≥ II Angina
5) Screening (baseline) Peak VO2 < 80% of predicted based on age, sex, and weight-adjusted equations, as confirmed by the investigator
6) Ability to perform an upright treadmill cardiopulmonary exercise test (CPET)
7) Hemodynamically stable at both Screening and Randomization visits defined as: systolic blood pressure ≥ 90 mmHg, HR ≤ 100 beats/min, and not requiring mechanical circulatory support or intravenous treatment with diuretics or vasoactive drugs
8) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to utilize protocol-specified method(s) of contraception
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) Avere la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell’inizio delle procedure dello studio
2) Pazienti di ambo i sessi, di età compresa fra i 18 e i 65 anni inclusi
3) Diagnosi accertata di cardiomiopatia ipertrofica definita dai criteri standard come massimo spessore della parete del VS ≥ 15 mm alla diagnosi iniziale in assenza di altre anomalie di carico responsabili in grado di causare l’entità dell’ipertrofia osservata
4) Sintomi da sforzo comprendenti almeno uno dei seguenti:
a) Dispnea di classe ≥ II secondo la classificazione della NYHA
b) Angina di classe ≥ II secondo la classificazione della CCS
5) VO2 di picco < 75% allo screening (basale) rispetto a quanto previsto in base ad età, sesso e dimensioni del corpo in base all’equazione di Wasserman Hansen (Appendice 4), come confermato dallo sperimentatore
6) Capacità di effettuare un test da sforzo cardiopolmonare (CPET) su tappeto rotante inclinato
7) Stabilità emodinamica a entrambe le visite di Screening e Randomizzazione definita come: pressione arteriosa sistolica ≥ 90 mmHg, frequenza cardiaca ≤ 100 battiti/min, senza necessità di supporto circolatorio meccanico o trattamento per via endovenosa con diuretici o farmaci vasoattivi
8) I soggetti in età fertile di ambo i sessi che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare il/i metodo/i di contraccezione specificato/i dal protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known aortic valve stenosis (moderate or severe) confirmed by echocardiogram
2) Known coronary artery disease (defined as ≥ 50% stenosis in ≥ 1 epicardial coronary artery)
3) Left ventricular systolic dysfunction (ejection fraction < 50%), known or detected during Screening visit
4) Known moderate or severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (defined as FEV1 < 80% predicted)
5) Known moderate or severe restrictive lung disease (defined as total lung capacity < 70% predicted)
6) Recent septal reduction procedure (ie, surgical myectomy or alcohol septal ablation) within six months prior to Screening or such a procedure scheduled to occur during the study
7) Atrial fibrillation on 12-lead ECG at Screening or detected during Randomization visit. Subjects with paroxysmal atrial fibrillation in whom sinus rhythm is restored may be re-screened at a later date.
8) Known or suspected infiltrative myocardial disease or glycogen storage disorder
9) Body mass index (BMI) ≥ 36 kg/m2
10) Severe renal impairment at Screening (defined as an estimated GFR < 30 mL/min/1.73m2 as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation by the central laboratory)
11) Abnormal liver function tests at Screening, defined as ALT or AST > 2xULN, or total bilirubin > 1.5xULN
12) Known or suspected history of seizures or epilepsy
13) Use of Class I antiarrhythmic drugs, including disopyramide, within 7 days prior to Screening
14) Use of ranolazine within 7 days prior to Screening
15) Use of concomitant treatment with drugs or products that are strong inhibitors or inducers of CYP3A within 5- half-lives prior to Screening
16) Known hypersensitivity to study drug (GS-6615 or placebo), its metabolites, or formulation excipient
17) Females who are pregnant or breastfeeding. Lactating females must agree to discontinue nursing before the study drug is administered. A negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Randomization visit are required for female subjects of childbearing potential.
18) In the judgment of the investigator, any clinically significant ongoing medical condition that might jeopardize the subject’s safety or interfere with the study, including participation in another investigational drug or investigational device study within the 30 days prior to Screening with potential residual effects that might confound the results of this study
19) Any condition that in the opinion of the investigator would preclude compliance with the study protocol |
1) Stenosi della valvola aortica (moderata o grave) nota confermata tramite ecocardiogramma
2) Coronaropatia nota (definita come stenosi ≥ 50% in ≥ 1 arteria coronaria epicardica)
3) Disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione < 50%) nota o rilevata alla visita di screening.
4) Malattia polmonare ostruttiva cronica nota moderata o grave (definita come frazione di eiezione ventricolare (FEV)1 < 80% del valore previsto).
5) Malattia polmonare restrittiva nota moderata o grave (definita come capacità polmonare totale < 70% del valore previsto).
6) Recente procedura di riduzione del setto (ovvero, miectomia chirurgica o ablazione alcolica del setto) nei sei mesi precedenti allo screening o previsione di tale procedura durante lo studio.
7) Fibrillazione atriale rilevata da ECG a 12 derivazioni allo screening o rilevata durante la visita di randomizzazione. I soggetti con fibrillazione atriale parossistica in cui il ritmo sinusoidale viene ripristinato possono essere di nuovo sottoposti a screening successivamente.
8) Miocardiopatia infiltrativa sospetta o nota o glicogenosi.
9) Indice di massa corporea (IMC) ≥ 36 kg/m2
10) Grave insufficienza renale allo screening (definita come un tasso di filtrazione glomerulare (glomelurar filtration rate, GFR) stimata < 30 ml/min/1,73 m2 calcolata in base all’equazione della Modifica della dieta nella malattia renale (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) dal laboratorio centrale).
11) Valori anomali dei test della funzione epatica allo screening, definiti come ALT o AST > 2x ULN (limite superiore della norma, [upper limit of normal, ULN] o bilirubina totale > 1,5x ULN.
12) Storia di convulsioni o epilessia nota o sospetta.
13) Uso di farmaci antiaritmici di classe I, incluso disopiramide, nei 7 giorni precedenti allo screening.
14) Uso di ranolazina nei 7 giorni precedenti allo screening.
15) Uso di un trattamento concomitante con farmaci o prodotti che sono forti inibitori o induttori di CYP3A (vedere Appendice 9) entro 5 emivite prima dello screening.
16) Ipersensibilità nota al farmaco dello studio (GS-6615 o placebo), ai suoi metaboliti o agli eccipienti della formulazione.
17) Donne in stato di gravidanza o in allattamento. Le donne in allattamento devono accettare di interrompere l’allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile sono necessari un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita di randomizzazione (fare riferimento all’Appendice 8 per la definizione di età fertile).
18) Secondo il parere dello sperimentatore, qualsiasi condizione medica corrente clinicamente significativa che possa compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con lo studio, inclusa la partecipazione ad un altro studio su un farmaco o un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti allo screening con potenziali effetti residui che possano confondere i risultati di questo studio.
19) Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe precludere il rispetto del protocollo dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change in Peak VO2 from baseline (Screening) to Week 24. |
| L'endpoint di efficacia primario è la variazione del VO2 di picco dal basale (screening) alla Settimana 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitoring will be conducted on subject in the clinic at Screening and Week 24. |
| Il monitoraggio sarà condotto sui soggetti presso l'ospedale allo screening e alla Settimana 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
• Change in MLHFQ from baseline to Week 24.
• Change in treadmill exercise time from baseline to Week 24.
• Change in Peak VO2 from baseline to Week 12.
• Change in the MLHFQ from baseline to Week 12.
• Change in treadmill exercise time from baseline to Week 12.
The safety endpoints include mortality and appropriate ICD interventions (shock or anti-tachycardia pacing), AEs, vital signs, clinical laboratory tests, and ECG data (PR, RR, QRS, QT and QTc interval). |
| Gli endpoint di efficacia secondari sono: • Variazione nel MLHFQ dal basale alla Settimana 24. • Variazione del tempo di marcia sul tapis roulant dal basale alla Settimana 24. • Variazione nel VO2 di picco dal basale alla Settimana 12. • Variazione nel MLHFQ dal basale alla Settimana 12. • Variazione del tempo di marcia sul tapis roulant dal basale alla Settimana 12. Gli endpoint di sicurezza includono mortalità e interventi dell'ICD appropriati (shock o pacing anti-tachicardia), eventi avversi, parametri vitali, esami clinici di laboratorio e dati dell'ECG (intervalli PR, RR, QRS, QT e QTc). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitoring will be conducted on subject in the clinic at Screening, Randomization (Day 1 of the Treatment period), during the treatment period at Week 2, Week 6, Week 12, Week 18, Week 24, and every 12 weeks after Week 24 through End of Double-Blind Treatment visit. |
| Il monitoraggio sarà condotto sui soggetti in ospedale allo screening, alla randomizzazione (Giorno 1 del periodo di trattamento), durante il periodo di trattamento alla Settimana 2, Settimana 6, Settimana 12, Settimana 18, Settimana 24 e ogni 12 settimane dopo la Settimana 24 fino alla visita di fine trattamento in doppio cieco. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers NT-proBNP and high-sensitivity Troponin T analysis |
| Analisi dei biomarcatori NT-proBNP e della troponina T ad alta sensibilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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