| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| prostate carcinoma (intermediate and high risk) |
| Prostatakarzinom (mittleres und hohes Risiko) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| prostate cancer |
| Prostatakrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036921 |
| E.1.2 | Term | Prostate carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of induction of immune responses against six tumor antigens encoded by CV9104 administered by conventional intradermal injection or with a needle-free intradermal injection device. |
| Beurteilung der Induktion von Immunantworten auf sechs von CV9104 kodierte Tumorantigene, appliziert als herkömmliche intradermale Injektion oder mit einem nadelfreien intradermal-Injektor. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assessment of safety and tolerability of CV9104 administered by conventional intradermal injection versus injection with a needle-free intradermal injection device versus no injection. Assessment of change in PSA. |
| Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von CV9104 bei Applikation als herkömmliche intradermale Injektion versus Injektion mit einem nadelfreien intradermal-Injektor versus keine Injektion. Bestimmung der Veränderung des PSA-Werts. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male aged ≥ 18 years
2.Histologically confirmed localised adenocarcinoma of the prostate with at least one of the following criteria for intermediate to high risk disease:
•Gleason Score 7-10
•Serum PSA > 10,0 ng/mL
•cT2b-c / cT3a without tumor fixation to adjacent organs
3.Absence of very high risk or metastatic disease (i.e. cT3b-T4 N0 or any T, N1 or M1) confirmed by EITHER CT or MRI of the abdomen and pelvis (in patients with a Gleason score ≥ 8 or a clinical stage T3) and bone scintigraphy (in patients with a PSA of ≥ 10 ng/mL, a Gleason score ≥ 8, a clinical stage T3 or bone pain or other symptoms of metastatic disease)
4.Patient is physically fit and eligible for radical prostatectomy based on best clinical evidence and has already decided to undergo radical prostatectomy after discussion of potential alternative treatment options.
5.ECOG 0 or 1
6.No prior treatment for prostate cancer including prior surgery (including TURP ), pelvic lymph node dissection, radiation therapy, antihormonal therapy or chemotherapy
7.Adequate organ function:
•Bone marrow function: hemoglobin ≥ 12 g/dL; white blood cell count (WBC) ≥ 3.0 x 109/L; lymphocyte count ≥ 1.0 x 109/L; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; platelet count ≥ 150 x 109/L
•Hepatic: AST and ALT ≤ 2.5 times upper limit of normal (ULN); bilirubin ≤ 1.5 x ULN
•Renal: creatinine ≤ 2 mg/dL and creatinine clearance ≥ 45 mL/min/1.73 m2
8.Fertile men and their female partners must use a highly effective method of contraception resulting in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Those methods include implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices (IUDs) or abstinence. The contraception should be applied from enrollment until 4 weeks after the last vaccination.
9.Written informed consent must be obtained prior to conducting any study-specific procedures.
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1. Männer ab 18 Jahren
2. Histologisch gesichertes lokalisiertes Adenokarzinom der Prostata mit mindestens einem der folgenden Kriterien für das Vorliegen eines PCa mit mittlerem oder hohem Risiko:
•Gleason-Score 7 – 10
•Serum-PSA > 10 ng/ml
•cT2b-c / cT3a ohne Tumorfixierung an Nachbarorganen
3. Nichtvorliegen eines PCa mit sehr hohem Risiko oder Metastasierung (d. h. cT3b-T4 N0 oder T beliebig mit N1 oder M1), gesichert durch CT oder MRT des Bauch- und Beckenraums (bei Patienten mit einem Gleason-Score ≥ 8 oder einem klinischen Stadium T3) und Skelettszintigraphie (bei Patienten mit einem PSA-Wert ≥ 10 ng/ml, einem Gleason-Score ≥ 8, einem klinischen Stadium T3 oder Knochenschmerzen oder sonstigen Symptomen einer Metastasierung)
4. Der Patient ist in gutem Allgemeinzustand, bei ihm besteht nach bester klinischer Evidenz die Indikation für eine radikale Prostatektomie und er hat sich nach einer Besprechung eventuell zur Verfügung stehender anderer Behandlungsmöglichkeiten bereits für die radikale Prostatektomie entschieden.
5. ECOG 0 oder 1
6. Keine bereits erfolgte Behandlung des Prostatakarzinoms, wie z. B. bereits durchgeführte Operation (einschließlich TURP), Dissektion der Beckenlymphknoten, Strahlentherapie, antihormonelle Therapie oder Chemotherapie
7.Adäquate Organfunktion:
•Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥ 12 g/dl; Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 109/l; Lymphozytenzahl ≥ 1,0 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l
•Leber: AST, ALT und GGT≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN); Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
•Niere: Kreatinin ≤ 2 mg/dl und Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min/1,73 m2
8.Zeugungsfähige Männer müssen sich bereit erklären, zusammen mit ihren Partnerinnen eine hochwirksame Kontrazeption, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine geringe Versagensrate (d. h. < 1 % pro Jahr) aufweist, zu praktizieren. Zu diesen Verhütungsmethoden gehören Hormonimplantate, injizierbare hormonelle Verhütungsmittel, kombinierte orale Kontrazeptiva, bestimmte Intrauterinpessare (IUP) oder Abstinenz. Die Kontrazeption ist ab Einschluss bis 4 Wochen nach der letzten Impfung zu praktizieren.
10.Vor Durchführung jeglicher studienspezifischer Maßnahmen muss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vorliegen.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Concurrent treatment with systemic steroids or other immunosuppressive agents [except topical (inhaled, topical, nasal) and replacement therapy for adrenal insufficiency] should be strictly avoided throughout the study, concomitant treatment with immunomodulating agents including herbal remedies (e.g. mistletoe extract) has to be avoided during study treatment and must be discontinued at least 28 days prior to the start of treatment
2.Previous therapies with investigational anticancer agents including cancer vaccines or other cancer immunotherapies
3.Prior splenectomy
4.Prior allogeneic bone marrow transplant
5.History of autoimmune disorders such as sarcoidosis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis or systemic vasculitis (except autoimmune thyroiditis with only thyroid hormone replacement and stable disease > 1 year)
6.Primary or secondary immune deficiency
7.Seropositive for HIV, HBV (except after Hep B vaccination) or HCV infection
8.History of other malignancies over the last 5 years (except adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin)
9.Uncontrolled medical condition considered as high risk for the treatment with an investigational drug including unstable diabetes mellitus, symptomatic congestive heart failure (NYHA 3 and 4); coronary heart disease with unstable angina pectoris, history of myocardial infarction, or coronary artery intervention (PTCA, stenting) within 6 months prior to enrolment; significant cardiac arrhythmia, history of stroke or transient ischemic attack. Severe hypertension according to WHO criteria or systolic blood pressure ≥ 180 mmHg at the time of enrolment).
10.History of seizures, encephalitis or multiple sclerosis
11.History of inflammatory bowel disease or Crohn´s disease or ulcerative colitis
12.Active drug abuse or chronic alcoholism
13.Active skin disease (atopic eczema, psoriasis) in the areas for vaccine injection preventing the i.d. administration of study product into areas of healthy skin
14.Allergies to any component of the study drug including known allergy to protamine sulphate (e.g. allergy to protamine containing insulins) or fish allergy.
15.Prior vasectomy
16.Known type I allergy to β-lactam antibiotics
17.Active infections (including acute prostatitis) requiring anti-infectious therapy at the time of enrolment. : leucocytosis ≥ 9000/µL; CRP elevation ≥ 2.5 times upper limit of normal or leucocyturia of ≥ 75 cells/µl (equals ≥ grade 2+ on two consecutive Combur® urinalysis specimen)
18.Uncontrolled urinary retention or hydronephrosis
19.Inability to provide informed consent due to mental impairment
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1.Eine gleichzeitige Behandlung mit systemischen Steroiden oder anderen Immunsuppressiva [mit Ausnahme von topisch (inhalativ, lokal oder intranasal) angewendeten Steroiden und einer Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz] ist während der gesamten Studie strikt zu vermeiden; eine gleichzeitige Behandlung mit immunmodulierenden Substanzen einschließlich pflanzlicher Präparate (z. B. Mistelextrakt) muss während der Studienbehandlung vermieden und mindestens 28 Tage vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden.
2.Vortherapien mit noch in der Erprobung befindlichen Krebsmitteln einschließlich Tumorvakzinen oder sonstiger Immuntherapien gegen Krebserkrankungen
3.Z. n. Splenektomie
4.Z. n. allogener Knochenmarktransplantation
5.Anamnestisch bekannte Autoimmunstörungen wie Sarkoidose, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis oder systemische Vaskulitis (mit Ausnahme einer Autoimmunthyreoiditis, die ausschließlich durch Schilddrüsenhormonsubstitution behandelt wird und seit > 1 Jahr stabil ist)
6.Primäre oder sekundäre Immundefizienz
7.Seropositivität für HIV-, HBV- (außer nach Hep B-Impfung) oder HCV-Infektion
8.Anamnestisch bekannte weitere Malignome in den letzten 5 Jahren (mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Basalioms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut)
9.Unkontrollierte Erkrankung, die als hohes Risiko für die Behandlung mit einem noch in der Erprobung befindlichen Prüfpräparat angesehen wird, nämlich u. a. instabiler Diabetes mellitus, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA 3 und 4); koronare Herzkrankheit mit instabiler Angina pectoris, anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder Koronarintervention (PTCA, Stenteinlage) innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss; signifikante Herzrhythmusstörung; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Anamnese; schwere Hypertonie entsprechend den WHO-Kriterien oder systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg zum Zeitpunkt des Einschlusses.
10.Anamnestisch bekannte Krampfanfälle, Enzephalitis oder multiple Sklerose
11.Anamnestisch bekannte entzündliche Darmerkrankung oder Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
12.Aktiver Arzneimittel- bzw. Drogenabusus oder chronischer Alkoholismus
13.Aktive Hauterkrankung (atopisches Ekzem, Psoriasis) in Arealen, die für die Injektion der Vakzine vorgesehen sind, so dass keine interdermale Applikation des Prüfpräparats in Areale gesunder Haut möglich ist
14.Allergien gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats, einschließlich einer bekannten Allergie gegen Protaminsulfat (z. B. Allergie gegen protaminhaltige Insuline) oder Fischallergie.
15.Z. n. Vasektomie
16.Bekannte Typ-I-Allergie gegen β-Lactam-Antibiotika
17.Aktive Infektionen (einschließlich akuter Prostatitis) mit der Indikation für eine Antibiotikatherapie zum Zeitpunkt des Einschlusses. Leukozytose ≥ 9.000/µl; CRP-Erhöhung auf ≥ 2,5 x ULN oder Leukozyturie ≥ 75 Zellen/µl (entspricht ≥ Grad 2+ im Combur®-Teststreifen bei der Untersuchung von zwei aufeinander folgenden Urinproben)
18.Unkontrollierter Harnverhalt oder Hydronephrose
19.Fehlende Einwilligungsfähigkeit infolge geistiger Beeinträchtigung |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Induction of antigen-specific cellular and humoral immune response to the vaccine antigens at the last presurgical visit. |
| Induktion einer antigenspezifischen zellulären und humoralen Immunantwort auf die Antigene der Vakzine bei der letzten präoperativen Visite. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Induction of antigen-specific cellular and humoral immune response to the vaccine antigens at the last presurgical visit. |
| Induktion einer antigenspezifischen zellulären und humoralen Immunantwort auf die Antigene der Vakzine bei der letzten präoperativen Visite. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Incidence and severity of adverse device effects, adverse events and laboratory abnormalities, graded according to NCI-CTCAE version 4.0 criteria
•Occurrence of serious adverse events
•Occurrence of treatment discontinuation due to adverse events
•Change in PSA serum levels during the presurgical period and, in patients receiving postsurgical vaccinations, change in PSA during the postsurgical period |
•Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen des jeweils verwendeten Injektionssystems sowie von unerwünschten Ereignissen und pathologischen Laborwerten, klassifiziert gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien Version 4.0
•Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
•Auftreten von Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse
•Veränderung der PSA-Serumspiegel während der präoperativen Phase sowie bei denjenigen Patienten, die postoperativ mit der Vakzine geimpft werden, Veränderung des PSA-Werts während der postoperativen Phase
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during the pre- and postsurgical period |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Vergleich: nadelfreier Applikator; mit und ohne Injektion vor OP |
| comparator: needle free id injection device; with and without injection presurgical |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study will be terminated after the last patient has completed the end of study visit and all AEs have been followed-up. |
| Die Studie wird beendet, nachdem der letzte Patient den letzten Studienbesuch abgeschlossen hat und alle AEs nachverfolgt wurden. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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