| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Osteoarthritis of the hip or knee |
| Artrosis de cadera o de rodilla |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteoarthritis of the hip or knee |
| Artrosis de cadera o de rodilla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023476 |
| E.1.2 | Term | Knee osteoarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020108 |
| E.1.2 | Term | Hips osteoarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ?Demonstrate superior efficacy of tanezumab 5 mg and 2.5 mg administered subcutaneously (SC) every 8 weeks versus placebo at Week 24. |
| ?Demostrar la eficacia superior de tanezumab 5 mg y 2,5 mg administrado por vía subcutánea (SC) cada 8 semanas frente a placebo en la semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| ?Evaluate the safety of tanezumab 2.5 mg SC and 5 mg SC. |
| ?Evaluar la seguridad de tanezumab 2,5 mg SC y 5 mg SC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study.
- Male or female ?18 years of age.
- A diagnosis of osteoarthritis of the hip or knee in the index joint based on American College of Rheumatology criteria with x-ray confirmation (a Kellgren-Lawrence 17 x-ray grade of ?2 as diagnosed by the Central Reader).
- Acetaminophen and oral NSAID therapy do not provide adequate pain relief, or subject is unable to take NSAID; tramadol treatment has not provided adequate pain relief or subject is unable to take tramadol; opioid treatment has not provided adequate pain relief or subject is unwilling to take opioids, or unable to take opioids.
- WOMAC Pain subscale Numerical Rating Scale (NRS) ?5 in the index joint at Screening.
- Subjects must be willing to discontinue all pain medications for osteoarthritis except rescue medication (acetaminophen) and not use prohibited pain medications throughout the duration of the study except as permitted per protocol.
- Female subjects of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use 2 highly effective or acceptable methods of contraception throughout the study and for 112 days (16 weeks) after the last dose of assigned subcutaneous investigational product.
- Female subjects who are not of childbearing potential meet at least one of the following criteria:
? Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
? Have medically confirmed ovarian failure; or
? Achieved post-menopausal status defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause and have a serum follicle stimulating hormone (FSH) level confirming the post-menopausal state.
- Subjects who are willing and able to comply with lifestyle guidelines, scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures through the End of Study visit. |
- Documentación de un consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que el sujeto (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
- Hombres y mujeres ?18 años de edad.
- Diagnóstico de artrosis de cadera o de rodilla en la articulación estudiada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología con confirmación radiográfica (un grado radiográfico ?2 en la clasificación de Kellgren y Lawrence17 según el diagnóstico del lector central; Anexo 1).
- Historia documentada que indica que:
? el tratamiento con acetaminofeno no ha proporcionado un alivio suficiente del dolor;
? el tratamiento con AINE orales no ha proporcionado un alivio adecuado del dolor o el sujeto no puede tomar AINE debido a una contraindicación o a una intolerancia.
Y al menos 1 de los criterios siguientes:
? historia documentada que indica que el tratamiento con tramadol no ha proporcionado un alivio adecuado del dolor o el sujeto no puede tomar tramadol debido a una contraindicación o a una intolerancia;
? historia documentada que indica que el tratamiento con opioides no ha proporcionado un alivio adecuado del dolor o el sujeto no quiere tomar opioides, o no puede tomar opioides debido a una contraindicación o a una intolerancia.
- Subescala de dolor de la escala numérica (NRS) del índice WOMAC ?5 en la articulación estudiada en la selección.
- Los sujetos deben estar dispuestos a dejar todos los analgésicos para la artrosis excepto la medicación de rescate (acetaminofeno) y a no utilizar analgésicos prohibidos durante todo el estudio, excepto si lo permite el protocolo.
- Las mujeres con capacidad de gestación y con riesgo de embarazo deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces o aceptables durante todo el estudio y durante 112 días (16 semanas) después de la última dosis del medicamento en investigación subcutáneo asignado.
- Las mujeres que no puedan quedarse embarazadas deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
? haberse sometido a una histerectomía y/o una ooforectomía bilateral documentada;
? tener fallo ovárico médicamente confirmado; o
? haber alcanzado el estado posmenopáusico, definido de la siguiente forma: interrupción de la menstruación regular durante un mínimo de 12 meses consecutivos sin otra causa patológica o fisiológica alternativa y tener un nivel sérico de la hormona estimulante de los folículos (FSH) que confirma el estado posmenopáusico.
- Sujetos que quieran y que sean capaces de cumplir con las directrices de estilo de vida, las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y demás procedimientos del estudio hasta la visita de finalización del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subjects who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or subjects who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial.
- Body Mass Index (BMI) of >39 kg/m2.
History or radiographic evidence of other diseases that could confound efficacy assessments (e.g., rheumatoid arthritis).
History or radiographic evidence of orthopedic conditions that may increase the risk of, or confound assessment of joint safety conditions during the study.
- Planned surgical procedure during the duration of the study.
- Largely or wholly incapacitated, (eg, subject bedridden or confined to a wheelchair, permitting little or no self-care).
- Fibromyalgia, regional pain caused by lumbar or cervical compression with radiculopathy or other moderate to severe pain that may confound assessments or self-evaluation of the pain associated with osteoarthritis. Subjects with a present (current) history of sciatica are not eligible for participation. Subjects with a past history of sciatica who have been asymptomatic for at least one year and who have no evidence of radiculopathy or sciatic neuropathy on thorough neurologic examination are eligible for participation.
- Subjects with a past history of carpal tunnel syndrome (CTS) with signs or symptoms of CTS in the one year prior to Screening.
- Subjects considered unfit for surgery, defined as Grade >3 on the American Society of Anesthesiologists (ASA) physical classification system for surgery, or subjects who would not be willing to undergo joint replacement surgery if required.
- History of intolerance or hypersensitivity to acetaminophen (paracetamol) or any of its excipients or existence of a medical condition or use of concomitant medication for which the use of acetaminophen is contraindicated (refer to product labeling).
- Use of prohibited medications without the appropriate washout period (if applicable) prior to Screening or Initial Pain Assessment Period.
- Oral or intramuscular corticosteroids within 30 days prior to the Initial Pain Assessment Period.
- Intra-articular corticosteroid injection in the index joint within 12 weeks, or to any other joint within 30 days prior to the Initial Pain Assessment Period.
- Intra-articular hyaluronic acid injection in the index joint within 30 days (or within 18 weeks for long-acting formulations such as Synvisc) prior to the Initial Pain Assessment Period.
- History of cancer within 5 years prior to Screening, except for cutaneous basal cell or squamous cell cancer resolved by excision.
See the protocol for additional Exclusion Criteria. |
- Sujetos que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del centro que sean supervisados por el investigador o sujetos que sean empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
- Índice de masa corporal (IMC) >39 kg/m2.
- Historia o evidencia radiográfica de otra enfermedad que podría confundir las evaluaciones de eficacia (ej. artritis reumatoide).
- Historia o evidencia radiográfica de condiciones ortopédicas que pueden aumentar el riesgo de, o confundir la evaluación de las condiciones de seguridad de las articulaciones durante el estudio.
- Intervención quirúrgica programada durante el estudio.
- Discapacidad parcial o completa, (p. ej., sujeto confinado en la cama o confinado en una silla de ruedas, lo que permite un autocuidado escaso o nulo).
- Fibromialgia, dolor regional causado por compresión lumbar o cervical con radiculopatía u otro dolor de moderado a intenso que podría confundir las evaluaciones o la autoevaluación del dolor asociado a la artrosis. Los sujetos con presencia actual de ciática no son elegibles para la participación. Los sujetos con antecedentes de ciática que hayan permanecido asintomáticos un mínimo de un año y que no tengan signos de radiculopatía o neuropatía ciática en la exploración neurológica minuciosa son elegibles para la participación.
- Sujetos con antecedentes de síndrome del túnel carpiano (STC) con signos o síntomas de STC en el año anterior a la selección.
- Sujetos que no se consideren idóneos para la cirugía, definido como grado >3 en el sistema de clasificación física de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) para la cirugía o sujetos que no estarían dispuestos a someterse a artroplastia, si fuera necesario.
- Antecedentes de intolerabilidad o hipersensibilidad a acetaminofeno (paracetamol) o a alguno de sus excipientes o existencia de una afección médica o uso de medicamentos concomitantes que constituyan una contraindicación para el uso de acetaminofeno (consultar la información del producto).
- Uso de medicamentos prohibidos sin el periodo apropiado de reposo farmacológico (si procede) antes de la selección o del periodo inicial de evaluación del dolor
- Corticoesteroides orales o intramusculares en los 30 días anteriores al periodo inicial de evaluación del dolor.
- Inyección intraarticular de corticoesteroides en la articulación estudiada en las 12 semanas anteriores al periodo inicial de evaluación del dolor, o en cualquier otra articulación en los 30 días anteriores al periodo inicial de evaluación del dolor.
- Inyección intraarticular de ácido hialurónico en la articulación estudiada en los 30 días anteriores al periodo inicial de evaluación del dolor (o en las 18 semanas anteriores al periodo inicial de evaluación del dolor en el caso de formulaciones de acción prolongada, como Synvisc).
- Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la selección, excepto las neoplasias cutáneas basocelulares o de células escamosas resueltas mediante escisión.
Refiéranse al protocolo para criterios de exclusión adicionales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The co-primary efficacy endpoints are:
? Change from Baseline to Week 24 in the Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC) Pain subscale;
? Change from Baseline to Week 24 in the WOMAC Physical Function subscale;
?Change from Baseline to Week 24 in the Patient?s Global Assessment of Osteoarthritis. |
Criterios coprincipales de valoración de eficacia:
? Cambio desde el valor basal hasta la semana 24 en la subescala de dolor del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta la semana 24 en la subescala de función física del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta la semana 24 en la evaluación global de la artrosis por parte del paciente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints are listed with the Endpoints. |
| Los Momentos de evaluación se listan con las variables principales |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Measures
?WOMAC Pain subscale change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, and 32.
?WOMAC Physical Function subscale change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, and 32.
?Patient's Global Assessment of Osteoarthritis (5 point Likert scale) change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, and 32.
?Outcome Measures in Rheumatology ? Osteoarthritis Research Society Initiative (OMERACT-OARSI) responder index at Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Cumulative distribution of percent change from Baseline in the WOMAC Pain subscale score to Week 16 and 24 (endpoint for summary only).
?Treatment Response: Reduction in the WOMAC Pain subscale of ?30%, ?50%, ?70% and ?90%, at Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Treatment Response: Reduction in the WOMAC Physical Function subscale of ?30%, ?50%, ?70% and ?90% at Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Cumulative distribution of percent change from Baseline in the WOMAC Physical Function subscale score to Week 16 and 24 (endpoint for summary only).
?Treatment Response: Improvement of ?2 points in Patient?s Global Assessment of Osteoarthritis at Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Average pain score in the index knee or hip change from Baseline to Weeks 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 and 32.
?WOMAC Stiffness subscale change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24 and 32.
?WOMAC Average score change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?WOMAC Pain Subscale Item: Pain When Walking on a Flat Surface, change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?WOMAC Pain Subscale Item: Pain When Going Up or Downstairs, change from Baseline to Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire for Osteoarthritis (WPAI:OA) impairment scores change from Baseline to Weeks, 8, 16 and 24.
?EQ 5D-5L Health State Utility and Five Items (Mobility; Self-Care; Usual Activities; Pain/Discomfort; Anxiety/Depression) change from Baseline to Weeks 8, 16 and 24.
?Patient Reported Treatment Impact Assessment-Modified (mPRTI) at Weeks 16 and 24.
?Health Care Resource Utilization at Baseline, and Weeks 32 and 48.
?Incidence and time to discontinuation due to Lack of Efficacy.
?Usage of rescue medication (incidence and number of days of use) during Weeks 2, 4, 8, 12, 16, 24, and 32.
?Usage of rescue medication (amount taken) during Weeks 2, 4, 8, 12, 16 and 24.
Safety Measures
?Adverse Events.
?Standard safety assessments (safety laboratory testing [chemistry, hematology], sitting vital signs, electrocardiogram (ECG; 12-lead).
?Joint Safety Adjudication outcomes.
?Total joint replacements.
?Orthostatic (supine / standing) blood pressure assessments.
?Survey of Autonomic Symptom scores.
?Neurologic exam (Neuropathy Impairment Score [NIS]).
?Anti tanezumab antibody assessments.
?Physical examinations. |
Variables de eficacia
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16 y 32 en la subescala de dolor del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16 y 32 en la subescala de función física del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16 y 32 en la evaluación global de la artrosis por parte del paciente (escala de Likert de 5 puntos).
? Índice de respondedores de acuerdo con OMERACT-OARSI en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32.
? Distribución acumulativa del cambio porcentual desde el valor basal hasta las semanas 16 y 24 en la puntuación de la subescala de dolor del índice WOMAC (criterio de valoración para el resumen únicamente).
? Respuesta al tratamiento: reducción ?30 %, ?50 %, ?70 % y ?90 % en la subescala de dolor del índice WOMAC en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32.
? Respuesta al tratamiento: reducción ?30 %, ?50 %, ?70 % y ?90 % en la subescala de función física del índice WOMAC en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32.
? Distribución acumulativa del cambio porcentual desde el valor basal hasta las semanas 16 y 24 en la puntuación de la subescala de función física del índice WOMAC (criterio de valoración para el resumen únicamente).
? Respuesta al tratamiento: mejoría ?2 puntos en la evaluación global de la artrosis por parte del paciente en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 y 32 en la puntuación media del dolor en la rodilla o cadera estudiada.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32 en la subescala de rigidez del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32 en la puntuación media en el índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32 en el ítem dolor al andar sobre una superficie llana de la subescala de dolor del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32 en el ítem dolor al subir o bajar escaleras de la subescala de dolor del índice WOMAC.
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 8, 16 y 24 en las puntuaciones del cuestionario sobre el deterioro de la actividad y la productividad laboral a causa de la artrosis (WPAI:OA).
? Cambio desde el valor basal hasta las semanas 8, 16 y 24 en la utilidad de salud del cuestionario EQ-5D-5L de cinco ítems (Movilidad; Autocuidado; Actividad normal; Dolor/molestias; Ansiedad/depresión).
? Evaluación modificada del impacto del tratamiento percibido por el paciente (mPRTI) en las semanas 16 y 24.
? Utilización de los recursos sanitarios en la visita basal y las semanas 32 y 48.
? Incidencia y tiempo hasta la interrupción del tratamiento por falta de eficacia.
? Uso de la medicación de rescate (incidencia y número de días de uso) durante las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 32.
? Uso de la medicación de rescate (cantidad tomada) durante las semanas 2, 4, 8, 12, 16 y 24.
Variables de seguridad:
Acontecimientos adversos.
? Evaluaciones de seguridad estándar (pruebas de laboratorio de seguridad [bioquímica, hematología], constantes vitales con el sujeto sentado, electrocardiograma [ECG; de 12 derivaciones]).
? Resultados de la adjudicación de la seguridad de las articulaciones.
? Artroplastias totales.
? Evaluaciones de la tensión arterial ortostática (supina/de pie).
? Puntuaciones en el cuestionario de síntomas autonómicos.
? Exploración neurológica (escala de insuficiencia neuropática [NIS]).
? Evaluaciones de anticuerpos frente a tanezumab.
? Exploraciones físicas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints are listed with the Endpoints. |
| Los Momentos de evaluación se listan con las variables secundarias |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker data analysis will be conducted according to the tanezumab biomarker analysis plan. |
| Los análisis de datos de biomarcadores se llevará a cabo de acuerdo con el plan de análisis de biomarcadores de tanezumab. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities for the last participant |
| Último procedimiento programado que se muestra en el Calendario de Actividades para el último participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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