E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Her-2 Positive Early Breast Cancer |
Cáncer de mama incipiente positivo para HER2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to demonstrate equivalence of CT-P6 and Herceptin, both given in combination with docetaxel (75 mg/m2, Cycles 1 to 4) followed by FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, and cyclophosphamide 500 mg/m2,, Cycles 5 to 8), in terms of efficacy as determined by pathological complete response (pCR), in patients with HER2-positive operable early breast cancer. |
El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la equivalencia de CT-P6 y Herceptin, ambos administrados en combinación con docetaxel (75 mg/m2, ciclos 1 a 4) seguido de FEC (5-fluorouracilo 500 mg/m2, epirrubicina 75 mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2, ciclos 5 a 8), en cuanto a eficacia, determinada mediante la respuesta completa anatomopatológica (RCap), en pacientes con cáncer de mama incipiente operable positivo para HER2. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate additional efficacy parameters (overall response rate, disease-free survival, progression-free survival, overall survival, breast conservation rate, and other pCRs) and to obtain additional PK, pharmacodynamic, safety, and biomarker data. |
Los objetivos secundarios de este estudio consisten en evaluar otros parámetros de eficacia (tasa de respuesta global, supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin progresión, supervivencia global, tasa de conservación de la mama y otras RCap) y obtener datos de farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y biomarcadores adicionales. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all of the following criteria to be enrolled in this study: 1.Patient is a female 18 years of age or older. 2.Patient who has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1. 3.Patient who has histologically confirmed and newly diagnosed breast cancer. 4.Patient who has clinical stage I, II, or IIIa operable breast cancer according to the AJCC Breast Cancer Staging 7th edition. 5.At least one measurable lesion by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 a.Tumor lesions: >=10 mm in long axis by computerized tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging b.Malignant lymph nodes: >=15 mm in short axis when assessed by CT scan or magnetic resonance imaging 6.Patient who has HER2 positive status confirmed locally, defined as 3 + score by immunohistochemistry (IHC). When the IHC result is equivocal (defined as 2 + score), patient who has a positive fluorescence in situ hybridization (FISH) or a chromogenic in situ hybridization (CISH) result. 7.Patient who has a normal LVEF (>=55%) at Baseline, as determined by either two-dimensional echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan. If the patient is randomized, the same method of LVEF assessment, ECHO or MUGA, must be used throughout the study. 8.Patient who has known estrogen receptor and progesterone receptor status tested at Screening. 9.Patient who has adequate bone marrow function, defined as: a.Absolute neutrophil count >=1,500/µL b.Hemoglobin >=10.0 g/dL c.Platelets >=100,000/µL 10.Patient who has adequate hepatic and renal function, defined as: a.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 × upper limit of normal (ULN) b.Total bilirubin <=1.5 × ULN c.Alkaline phosphatase <=2.5 × ULN d.Serum creatinine <=1.5 mg/dL 11.Patient who has the ability to comprehend the full nature and purpose of the study, including possible risks and side effects, to cooperate with the investigator, to understand verbal and/or written instructions, and to comply with the requirements of the entire study. 12.Patient must voluntarily sign an Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC)-approved informed consent form (ICF) before any study specific procedures. |
Todas las pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en este estudio: 1. Paciente (mujer) mayor de 18 años. 2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. 3. Cáncer de mama confirmado histológicamente y de reciente diagnóstico. 4. Cáncer de mama operable en estadio clínico I, II o IIIa según la Clasificación del cáncer de mama del AJCC, 7.ª edición. 5. Presencia de al menos una lesión mensurable según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. a. Lesiones tumorales: >= 10 mm de eje mayor al evaluarlas mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. b. Ganglios linfáticos malignos: >= 15 mm de eje menor al evaluarlos mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. 6. Estado positivo para el receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) confirmado localmente, definido como una puntuación inmunohistoquímica (IHQ) de 3+. Cuando el resultado de IHQ sea dudoso (definido como una puntuación de 2+), la paciente presentará un resultado positivo en una hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o en una hibridación in situ cromógena (CISH). 7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal (>= 55%) en el momento basal, determinada mediante ecocardiograma bidimensional o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA). En caso de que la paciente sea aleatorizada, deberá utilizarse el mismo método de evaluación de la FEVI, ecocardiograma o MUGA, durante todo el estudio. 8. Estado de los receptores de estrógenos y progesterona conocido, determinado en la visita de selección. 9. Función medular adecuada, definida como: a. Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/µl. b. Hemoglobina >= 10,0 g/dl. c. Recuento de plaquetas >= 100.000/µl. 10. Funciones hepática y renal adecuadas, definidas como: a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). b. Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN. c. Fosfatasa alcalina <= 2,5 veces el LSN. d. Creatinina sérica <= 1,5 mg/dl. 11. Capacidad de la paciente para entender por completo la naturaleza y el propósito del estudio, incluidos los posibles riesgos y efectos secundarios, colaborar con el investigador, comprender instrucciones verbales y/o escritas y cumplir los requisitos de todo el estudio. 12. Firma voluntaria por parte de la paciente de un documento de consentimiento informado aprobado por el comité ético de investigación clínica antes de someterse a ninguno de los procedimientos específicos del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria will be excluded from the study: 1.Patient who has bilateral breast cancer. 2.Patient who is pregnant or lactating. 3.Patient who has received prior treatment for breast cancer, including chemotherapy, biologic therapy, hormone therapy, immunotherapy, radiation, or surgery, with the exception of diagnostic biopsy for primary breast cancer. 4.Patient who has received any prior therapy with anthracyclines. 5.Patient who has other concomitant active malignancy or history of malignancy in the past 5 years except treated basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix. 6.Serious cardiac illness or medical conditions that could preclude the use of trastuzumab, specifically: New York Heart Association (NYHA) class >=2, history of documented congestive heart failure (CHF), high-risk uncontrolled arrhythmias, angina pectoris requiring medication, clinically significant valvular disease, evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG), poorly controlled hypertension. 7.Patient who has a current history of infection with hepatitis B, hepatitis C, or infection with human immunodeficiency virus, or who has a positive result to the screening test for those infections. 8.Patient who has had any recent infection requiring a course of systemic anti infectives that were completed <=14 days before randomization (with the exception of uncomplicated urinary tract infection). 9.Patient who is a woman of childbearing potential who is not consenting to use highly effective methods of birth control (e.g., intra-uterine device, barrier methods including condom and diaphragm, also in conjunction with spermicidal jelly, or total abstinence; Oral, injectable, or implant hormonal contraceptives are not acceptable) during treatment and for an additional 6 months after the last administration of the protocol specified treatment. 10.Patient who is currently receiving treatment with another investigational device or medical product, or less than 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, have spanned since ending treatment with another investigational device or medical product. 11.Patient who has known sensitivity to any of the products to be administered during the study, including mammalian cell derived drug products, trastuzumab, and murine proteins, or to any of the excipients. 12.Patient who has previously participated in this study. 13.Patient who will likely not be available to complete all protocol required study visits or procedures. 14.Patient who has history or evidence of any other clinically significant disorder, condition, or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator, would pose a risk to patient safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion. |
Se excluirá del estudio a todas las pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes. 1. Cáncer de mama bilateral. 2. Paciente embarazada o lactante. 3. Tratamiento previo contra el cáncer de mama como quimioterapia, tratamiento biológico, hormonoterapia, inmunoterapia, radioterapia o cirugía, a excepción de una biopsia diagnóstica para el cáncer de mama primario. 4. Tratamiento previo con antraciclinas. 5. Presencia de otra neoplasia maligna activa concomitante o de antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años precedentes, excepto carcinoma basocelular de piel o carcinoma in situ de cuello uterino tratado. 6. Cardiopatía grave o procesos médicos que podrían impedir el uso de trastuzumab, más concretamente: clase >= 2 de la New York Heart Association (NYHA), antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada, arritmias no controladas de alto riesgo, angina de pecho con necesidad de medicación, valvulopatía de importancia clínica, evidencia de infarto transmural en el electrocardiograma (ECG) o hipertensión arterial mal controlada. 7. Antecedentes de hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o resultado positivo en las pruebas de cribado de estas infecciones. 8. Infección reciente de cualquier tipo con necesidad de un ciclo de antibióticos sistémicos que se completó dentro de los 14 días previos a la aleatorización (a excepción de una infección urinaria sin complicaciones). 9. La paciente es una mujer en edad fértil que no se compromete a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (por ejemplo, dispositivo intrauterino, métodos de barrera como preservativo y diafragma, combinados con un gel espermicida, o la abstinencia total; los anticonceptivos hormonales orales, inyectables o en implantes no son aceptables) durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última administración del tratamiento especificado en el protocolo. 10. Tratamiento actual con otro fármaco o producto sanitario en investigación o transcurso de menos de 30 días o 5 semividas, lo que suponga más tiempo, desde el final del tratamiento con otro fármaco o producto sanitario en investigación. 11. Hipersensibilidad conocida a alguno de los productos que se administrarán durante el estudio, entre ellos, medicamentos derivados de células de mamífero, trastuzumab, y proteínas murinas, o a alguno de sus excipientes. 12. Participación previa en este estudio. 13. Probabilidad de que la paciente no vaya a encontrarse disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio exigidos por el protocolo. 14. Antecedentes o datos de cualquier anomalía, trastorno o enfermedad de importancia clínica (a excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad de la paciente o pueda interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be the pCR, defined as the absence of invasive tumor cells in the breast and in axillary lymph nodes, regardless of DCIS. |
El criterio principal de valoración de la eficacia será la RCap, definida como la ausencia de células tumorales invasoras en la mama y los ganglios linfáticos axilares, con independencia de que se trate de un carcinoma canalicular in situ (CCIS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The pCR will be determined at the time of surgery, using hematoxylin and eosin evaluation of the resected breast specimen. |
La RCap se determinará en el momento de la intervención quirúrgica, utilizando para ello una evaluación con hematoxilina y eosina de la pieza mamaria resecada. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints will be the following: - ORR (clinical response rate and radiological response rate), defined as CR or PR as assessed by RECIST Version 1.1 (Appendix 12.2) (Eisenhauer et al 2009) - DFS, measured from the time of occurrence of attained CR to disease recurrence or death as a result of any cause - PFS, measured from the randomization to disease recurrence, progression or death from any cause - OS, defined as time from randomization to death from any cause - Breast conservation rate, measured as the proportion of patients who undergo breast conservation surgery - Other pCRs - pCRB - pCR of breast and axillary nodes with absence of DCIS
The secondary PK endpoints during the Neoadjuvant Period will be the following: - Observed maximum serum concentration after administration (Cmax), at each dose - Observed trough serum concentration (Ctrough), prior to next dose for Cycle 1 to Cycle 7, and at EOT1 for dose 8.
The secondary pharmacodynamic endpoint is serum HER2 shed antigen during the Neoadjuvant Period
The secondary safety endpoints will be the following: - Incidence and severity of AEs, including SAEs graded according to the NCI CTCAE Version 4.03. - Cardiotoxicity, as assessed by mean change from Baseline to endpoint assessment in LVEF. - Immunogenicity, as assessed by the incidence of antidrug antibody.
Biomarker Endpoints (Optional): The FcgammaR genotype (FcgammaRIIa, IIIa, and/or any necessary genotypes) will be evaluated as secondary endpoints. |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia serán los siguientes: - Tasa de respuesta global (tasa de respuesta clínica y tasa de respuesta radiológica), definida como respuestas completas o parciales evaluadas conforme a los criterios RECIST 1.1. (Apéndice 12.2) (Eisenhauer et al 2009) - Supervivencia sin enfermedad, medida entre el momento de aparición de una respuesta completa y la recidiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. - Supervivencia sin progresión, medida entre la aleatorización y la recidiva de la enfermedad, la progresión o la muerte por cualquier causa. - Supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. - Tasa de conservación de la mama, medida como la proporción de pacientes que se sometan a cirugía con conservación de la mama. - Otras RCap: o RCap en la mama exclusivamente. o RCap en la mama y los ganglios axilares con ausencia de CCIS.
Los criterios de valoración secundarios FC durante el periodo neoadyuvante serán los siguientes: - Concentración sérica máxima observada después de la administración (Cmax) de cada dosis. - Concentración sérica mínima observada (Cmin) antes de la siguiente dosis entre los ciclos 1 y 7 y al FDT1 en relación con la dosis 8.
El criterio de valoración secundario farmacodinámico será la concentración sérica de antígeno circulante de HER2 durante el período neoadyuvante.
Los criterios de valoración secundarios de la seguridad serán los siguientes: - Incidencia e intensidad de los AA, incluidos los AAG clasificados conforme a los CTCAE del NCI, versión 4.03. - Cardiotoxicidad, evaluada mediante la variación de la FEVI entre el momento basal y la evaluación del criterio de valoración. - Inmunogenicidad, evaluada mediante la incidencia de anticuerpos contra el fármaco.
Criterios de valoración relacionados con biomarcadores (opcionales) - El genotipo FcgammaR (FcgammaRIIa, IIIa o cualquier genotipo necesario) se evaluará como criterio de valoración secundario. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
see protocol table 12.1 |
véase la tabla 12.1 del protocolo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Romania |
Argentina |
Belarus |
Brazil |
Chile |
Georgia |
Hungary |
India |
Korea, Republic of |
Latvia |
Spain |
Mexico |
Peru |
Philippines |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The date of study termination will be defined as the date on which the last patient completes the last visit (including the Follow-Up Visit). |
La fecha de finalización del estudio se definirá como la fecha en la que la última paciente complete la última visita (incluida la visita de seguimiento). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |