| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Her-2 Positive Early Breast Cancer |
| tumore della mammella in fase iniziale HER2-positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate equivalence of CT-P6 and Herceptin, both given in combination with docetaxel (75 mg/m2, Cycles 1 to 4) followed by FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, and cyclophosphamide 500 mg/m2,, Cycles 5 to 8), in terms of efficacy as determined by pathological complete response (pCR), in patients with HER2-positive operable early breast cancer. |
| L’obiettivo primario di questo studio è quello di dimostrare l’equivalenza di CT-P6 e di Herceptin, entrambi somministrati in combinazione con docetaxel (75 mg/m2, Cicli da 1 a 4) e successivamente con FEC (5 fluorouracile 500 mg/m2, epirubicina 75 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2,, Cicli da 5 a 8), in termini di efficacia in base a quanto determinato dalla risposta patologica completa (pathological complete response, pCR) in pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo operabile. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of this study are to evaluate additional efficacy parameters (overall response rate, disease-free survival, progression-free survival, overall survival, breast conservation rate, and other pCRs) and to obtain additional PK, pharmacodynamic, safety, and biomarker data. |
| Gli obiettivi secondari di questo studio sono: valutare i parametri di efficacia aggiuntivi (tasso di risposta globale, sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale, tasso di conservazione della mammella e altre pCR) e ottenere ulteriori dati su PK, farmacodinamica, sicurezza e biomarcatori. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all of the following criteria to be enrolled in this study:
1.Patient is a female 18 years of age or older.
2.Patient who has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1.
3.Patient who has histologically confirmed and newly diagnosed breast cancer.
4.Patient who has clinical stage I, II, or IIIa operable breast cancer according to the AJCC Breast Cancer Staging 7th edition.
5.At least one measurable lesion by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
a.Tumor lesions: ≥10 mm in long axis by computerized tomography (CT) scan
b.Malignant lymph nodes: ≥15 mm in short axis when assessed by CT scan
6.Patient who has HER2 positive status confirmed locally, defined as 3 + score by immunohistochemistry (IHC). When the IHC result is equivocal (defined as 2 + score), patient who has a positive fluorescence in situ hybridization (FISH) or a chromogenic in situ hybridization (CISH) result.
7.Patient who has a normal LVEF (≥55%) at Baseline, as determined by either two-dimensional echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan. If the patient is randomized, the same method of LVEF assessment, ECHO or MUGA, must be used throughout the study.
8.Patient who has known estrogen receptor and progesterone receptor status tested at Screening.
9.Patient who has adequate bone marrow function, defined as:
a.Absolute neutrophil count ≥1,500/µL
b.Hemoglobin ≥10.0 g/dL
c.Platelets ≥100,000/µL
10.Patient who has adequate hepatic and renal function, defined as:
a.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × upper limit of normal (ULN)
b.Total bilirubin ≤1.5 × ULN
c.Alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN
d.Serum creatinine ≤1.5 mg/dL
11.Patient who has the ability to comprehend the full nature and purpose of the study, including possible risks and side effects, to cooperate with the investigator, to understand verbal and/or written instructions, and to comply with the requirements of the entire study.
12.Patient must voluntarily sign an Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC)-approved informed consent form (ICF) before any study specific procedures. |
Ogni paziente deve rispondere a tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:
1.Paziente donna di almeno 18 anni di età. 2.Paziente con punteggio dello stato di validità pari a 0 o 1 sulla scala della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 3.Paziente con carcinoma mammario istologicamente confermato e di recente diagnosi. 4.Paziente con carcinoma mammario operabile in stadio clinico I, II o IIIa secondo la 7a edizione della stadiazione del carcinoma mammario (Breast Cancer Staging) del Comitato americano unito sul cancro ’(American Joint Committee on Cancer, AJCC). 5.Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Versione 1.1
a.Lesioni tumorali: ≥ 10 mm in asse lungo secondo la TAC b.Linfonodi maligni: ≥ 15 mm in asse corto secondo la TAC 6.Paziente con stato del recettore del fattore di crescita epiteliale umano (HER) 2 positivo confermato localmente, definito come 3 + nel punteggio immunoistochimico (IHC). In caso di risultato dell’IHC equivoco (definito come punteggio 2 +), paziente con un risultato di ibridazione in situ fluorescente (FISH) positiva o di ibridazione in situ cromogenica (CISH) 7.Paziente con normale frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) (≥55%) al basale, rilevata da scansione con ecocardiogramma bidimensionale (ECHO) o acquisizione ad accessi multipli (MUGA). In caso di paziente randomizzata, lo stesso metodo di valutazione della FEVS, ECHO o MUGA, deve essere utilizzato per tutto lo studio. 8.Paziente con stato recettoriale degli estrogeni e del progesterone noto testato allo screening. 9.Paziente con funzione del midollo osseo adeguata, definita come: a.Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/µl b.Emoglobina ≥10,0 g/dl c.Piastrine >100.000/µl
10.Paziente con funzione renale ed epatica adeguate, definite come:
a.Aspartato aminotransferasi ed alanina aminotransferasi ≤2,5 x limite superiore della normalità (ULN) b.Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
c.Fosfatasi alcalina ≤2,5 × ULN
d.Creatinina sierica ≤1,5 mg/dl
11.Paziente con capacità di comprendere l’intera natura e lo scopo dello studio, inclusi i possibili rischi ed effetti collaterali, in grado di collaborare con lo sperimentatore, di comprendere le istruzioni verbali e/o scritte e di attenersi ai requisiti dell’intero studio.
12.La paziente dovrà volontariamente firmare un modulo di consenso informato approvato dal Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria will be excluded from the study:
1.Patient who has bilateral breast cancer.
2.Patient who is pregnant or lactating.
3.Patient who has received prior treatment for breast cancer, including chemotherapy, biologic therapy, hormone therapy, immunotherapy, radiation, or surgery, with the exception of diagnostic biopsy for primary breast cancer.
4.Patient who has received any prior therapy with anthracyclines.
5.Patient who has other concomitant active malignancy or history of malignancy in the past 5 years except treated basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix.
6.Serious cardiac illness or medical conditions that could preclude the use of trastuzumab, specifically: New York Heart Association (NYHA) class ≥2, history of documented congestive heart failure (CHF), high-risk uncontrolled arrhythmias, angina pectoris requiring medication, clinically significant valvular disease, evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG), poorly controlled hypertension.
7.Patient who has a current history of infection with hepatitis B, hepatitis C, or infection with human immunodeficiency virus, or who has a positive result to the screening test for those infections.
8.Patient who has had any recent infection requiring a course of systemic anti infectives that were completed ≤14 days before randomization (with the exception of uncomplicated urinary tract infection).
9.Patient who is a woman of childbearing potential who is not consenting to use highly effective methods of birth control (e.g., intra-uterine device, barrier methods including condom and diaphragm, also in conjunction with spermicidal jelly, or total abstinence; Oral, injectable, or implant hormonal contraceptives are not acceptable) during treatment and for an additional 6 months after the last administration of the protocol specified treatment.
10.Patient who is currently receiving treatment with another investigational device or medical product, or less than 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, have spanned since ending treatment with another investigational device or medical product.
11.Patient who has known sensitivity to any of the products to be administered during the study, including mammalian cell derived drug products, trastuzumab, and murine proteins, or to any of the excipients.
12.Patient who has previously participated in this study.
13.Patient who will likely not be available to complete all protocol required study visits or procedures.
14.Patient who has history or evidence of any other clinically significant disorder, condition, or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator, would pose a risk to patient safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion. |
I pazienti che rispondano a uno dei seguenti criteri verranno esclusi dallo studio:
1.Paziente con carcinoma mammario bilaterale.
2.Paziente in stato di gravidanza o allattamento.
3.Paziente che abbia ricevuto in precedenza un trattamento per il carcinoma mammario, come chemioterapia, terapia biologica, terapia ormonale, immunoterapia, radiazioni o chirurgia, con l’eccezione della biopsia diagnostica per il carcinoma mammario primario.
4.Paziente che abbia ricevuto in precedenza qualsiasi tipo di terapia con antracicline.
5.Paziente che presenta altre malignità attive concomitanti o anamnesi di malignità negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma della cervice uterina in situ trattato.
6.Malattia cardiaca grave o condizioni mediche che potrebbero precludere l’uso di trastuzumab, nello specifico: classe ≥2 secondo la New York Heart Association (NYHA), anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF), aritmia non controllata ad alto rischio, angina pectoris che necessiti di farmaco, malattia valvolare clinicamente significativa, evidenza di infarto transmurale all’elettrocardiogramma (ECG), ipertensione mal controllata.
7.Paziente con anamnesi corrente di infezione da epatite B, epatite C o infezione da virus dell’immunodeficienza umana, o che risulti positiva al test di screening a queste infezioni.
8.Paziente che abbia avuto qualsiasi infezione recente che ha richiesto un ciclo di antinfettivi sistemici completato ≤ 14 giorni prima della randomizzazione (ad eccezione di infezioni non complicate del tratto urinario).
9.Paziente potenzialmente fertile che non accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es., dispositivo intra-uterino, metodi di barriera inclusi preservativo o diaframma, anche in combinazione con gel spermicida, o astinenza totale; non sono accettabili contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili) durante il trattamento e per ulteriori 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del trattamento specificato nel protocollo.
10.Paziente che stia attualmente ricevendo un trattamento con un altro dispositivo o medicinale sperimentale; oppure sono trascorsi meno di 30 giorni o 5 emivite, il più lungo dei due, da quando è terminato il trattamento con un altro dispositivo o medicinale sperimentale.
11.Paziente che presenti una sensibilità nota a qualsiasi prodotto da somministrarsi durante lo studio, compresi prodotti farmacologici derivati da cellule di mammiferi, trastuzumab e proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
12.Paziente che abbia precedentemente partecipato a questo studio.
13.Paziente che probabilmente non sarà disponibile a completare tutte le visite dello studio o le procedure richieste dal protocollo.
14.Paziente con anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia (eccetto quanto descritto sopra) clinicamente significativo/a che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza della paziente o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the pCR, defined as the absence of invasive tumor cells in the breast and in axillary lymph nodes, regardless of DCIS. |
| L'endpoint primario di efficacia sarà la pCR, definita come l’assenza di cellule tumorali invasive nella mammella e nei linfonodi ascellari, a prescindere dal carcinoma duttale in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The pCR will be determined at the time of surgery, using hematoxylin and eosin evaluation of the resected breast specimen. |
| La pCR sarà determinata al momento dell’intervento chirurgico, utilizzando la valutazione dell’ematossilina e dell’eosina del campione mammario resecato. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints will be the following:
•ORR (clinical response rate and radiological response rate), defined as CR or PR as assessed by RECIST Version 1.1 (Appendix 12.2) (Eisenhauer et al 2009)
•DFS, measured from the time of occurrence of attained CR to disease recurrence or death as a result of any cause
•PFS, measured from the randomization to disease recurrence, progression or death from any cause
•OS, defined as time from randomization to death from any cause
•Breast conservation rate, measured as the proportion of patients who undergo breast conservation surgery
•Other pCRs
•pCRB
•pCR of breast and axillary nodes with absence of DCIS
The secondary PK endpoints during the Neoadjuvant Period will be the following:
•Observed maximum serum concentration after administration (Cmax), at each dose
•Observed trough serum concentration (Ctrough), prior to next dose for Cycle 1 to Cycle 7, and at EOT1 for dose 8.
The secondary pharmacodynamic endpoint is serum HER2 shed antigen during the Neoadjuvant Period
The secondary safety endpoints will be the following:
•Incidence and severity of AEs, including SAEs graded according to the NCI CTCAE Version 4.03.
•Cardiotoxicity, as assessed by mean change from Baseline to endpoint assessment in LVEF.
•Immunogenicity, as assessed by the incidence of antidrug antibody.
Biomarker Endpoints (Optional):
The FcγR genotype (FcγRIIa, IIIa, and/or any necessary genotypes) will be evaluated as secondary endpoints.
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Gli endpoint secondari di efficacia saranno:
•Tasso di risposta globale (tasso di risposta clinica e tasso di risposta radiologica), definito come risposta completa o parziale valutato secondo i criteri RECIST Versione 1.1 (Appendix 12.2) (Eisenhauer et al 2009)
•Sopravvivenza globale, definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
•Sopravvivenza libera da malattia, misurata dal momento dell’esordio della risposta completa raggiunta alla recidiva di malattia o al decesso come risultato di qualsiasi causa
•Sopravvivenza libera da progressione, misurata dalla randomizzazione alla recidiva della malattia, alla progressione o al decesso per qualsiasi causa
•Tasso di conservazione della mammella, misurato come la percentuale di pazienti che si sottopongono ad intervento chirurgico di conservazione della mammella
•Altra pCRs
opCR solo della mammella
opCR della mammella e dei linfonodi ascellari con assenza di DCIS
Gli endopoint secondari di PK durante il Periodo Neoadiuvante saranno:
-Sarà analizzato il livello di massima concentrazione nel siero osservato dopo la somministrazione (Cmax), a ciascuna dose
-Sarà analizzato il livello minimo di concentrazione nel siero (Ctrough) prima della dose successiva per i cicli da 1 a 7 e alla EOT1 per la dose 8
L’endpoint di farmacodinamica secondario è l’antigene solubile nel siero HER2 valutato per il Periodo Neoadiuvante.
Gli endpoint di sicurezza secondari saranno:
-incidenza e gravità degli eventi avversi, inclusi gli eventi avversi gravi, valutati in accordo a NCI CTCAE Versione 4.03.
-cardiotossicità valutata come variazione media nella FEVS dal basale alla valutazione dell'endpoint
-Immunogenicità valutata tramite l’incidenza dell’anticorpo contro il farmaco
Valutazione dei biomarcatori (opzionale):
Il genotipo del recettore Fcγ (FcγRIIa, IIIa, e/o qualsiasi genotipo necessario) verrà valutato come endpoint secondario |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see protocol table 12.1 |
| Si veda la tabella 12.1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Romania |
| Argentina |
| Belarus |
| Brazil |
| Chile |
| Georgia |
| Hungary |
| India |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Spain |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The date of study termination will be defined as the date on which the last patient completes the last visit (including the Follow-Up Visit). |
| La data di fine studio verrà definita come la data in cui l’ultimo paziente completa l’ultima visita (inclusa la visita di follow-up). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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