E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia |
leucemia linfocítica crónica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia |
leucemia linfocítica crónica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10068919 |
E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the effect of the combination of idelalisib (IDELA) and obinutuzumab vs the combination of chlorambucil and obinutuzumab on progression-free survival (PFS) in subjects with previously untreated CLL |
Evaluar el efecto de la politerapia con idelalisib (IDELA) y obinutuzumab, en comparación con la politerapia con clorambucilo y obinutuzumab, en términos de supervivencia sin progresión (SSP), en pacientes con LLC previamente sin tratar. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of the combination of IDELA and obinutuzumab as compared to the combination of chlorambucil and obinutuzumab on the magnitude of response and overall survival - To evaluate the effect of the combination of IDELA and obinutuzumab, as compared to the combination of chlorambucil and obinutuzumab, on minimal residual disease (MRD) - To describe the safety profile observed with the addition of IDELA to obinutuzumab |
-Evaluar el efecto de la politerapia con IDELA y obinutuzumab, en comparación con la politerapia con clorambucilo y obinutuzumab, en relación con la magnitud de la respuesta y la supervivencia global. -Evaluar el efecto de la politerapia con IDELA y obinutuzumab, en comparación con la politerapia con clorambucilo y obinutuzumab, en relación con la enfermedad mínima residual (EMR). -Determinar el perfil de seguridad observado con la adición de IDELA al tratamiento con obinutuzumab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female ?18 years of age. 2) Diagnosis of B-cell CLL, according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) and documented within medical records. 3) Not a candidate for fludarabine therapy based on either: a) creatinine clearance < 70 ml/min, or b) CIRS score > 6, by the assessment of the investigator. 4) No prior therapy for CLL other than corticosteroids for disease complications. 5) CLL that warrants treatment based on pre-defined criteria. 6) Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI] and confirmed by the Independent Review Committee). 7) ECOG performance status of ?2. 8) Required baseline laboratory data (within 28 days prior to randomization) as shown in the protocol. 9) For female subjects of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from signing of informed consent throughout the study treatment period and up to 30 days from the last dose of IDELA or chlorambucil, or 18 months from the last dose of obinutuzumab, whichever is later. 10) For male subjects of reproductive potential, having intercourse with females of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the randomization visit throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or chlorambucil or 18 months from the last dose of obinutuzumab (whichever is later) and refrain from sperm donation from the randomization visit throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or chlorambucil or 18 months from the last dose of obinutuzumab (whichever is later). 11) Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration. 12) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL. 13) Willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. 14) Evidence of a signed informed consent. |
1-Pacientes de ambos sexos de >= 18 años de edad. 2-Diagnóstico de LLC de linfocitos B documentado en la historia clínica, de acuerdo con los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL). 3-No ser candidato para recibir fludarabina, por cualquiera de los siguientes motivos: a-Aclaramiento de creatinina < 70 ml/min, o b-Puntuación CIRS > 6, de acuerdo con la evaluación del investigador. 4-No haber recibido tratamiento previo para la LLC, aparte de corticosteroides, para tratar las complicaciones de la enfermedad. 5-LLC que justifique la administración de tratamiento, basándose en algunos criterios predeterminados. 6-Presencia de linfadenopatía mensurable (definida como la presencia de >= 1 lesión ganglionar cuya dimensión mayor [DM] mida >= 2,0 cm y cuya dimensión perpendicular mayor [DPM] mida>= 1,0 cm, de acuerdo con la medición realizada mediante tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética nuclear [RMN]), y confirmada por el Comité de Revisión Independiente). 7-Categoría funcional ECOG <= 2. 8-Parámetros analíticos que el paciente debe presentar en el momento basal (en el transcurso de los 28 días previos a la aleatorización), según se muestra en el protocolo. 9-En relación con las mujeres en edad fértil, estar dispuestas a utilizar durante las relaciones heterosexuales uno de los métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo desde la firma del consentimiento informado, durante el período de tratamiento del estudio y los 30 días posteriores a la última dosis de IDELA o clorambucilo, o los 18 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab, lo que acontezca después. 10-En relación con los pacientes varones con capacidad reproductora que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, estar dispuestos a utilizar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo durante dichas relaciones, así como no donar esperma, desde la visita de aleatorización, a lo largo del período de tratamiento del estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis de IDELA o clorambucilo, o los 18 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab, lo que acontezca después. 11-Las mujeres en período de lactancia deberán estar de acuerdo en interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio. 12-De acuerdo con el criterio del investigador, que la participación en el protocolo presente una relación beneficio/riesgo aceptable, si se considera el estado actual de la LLC, la condición médica y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para la LLC. 13-Estar dispuesto y ser capaz de realizar las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de imagen, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, así como cumplir las restricciones del estudio. 14-Firmar un consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (ie, Richter transformation). 2) Known presence of myelodysplastic syndrome. 3) History of a non-CLL malignancy with the following exceptions: a) the malignancy has been in remission without treatment for ? 5 years prior to randomization, or b) carcinoma in situ of the cervix, or c) adequately treated basal or squamous cell skin cancer or other localized non-melanoma skin cancer, or d) asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no current requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ?1 year prior to enrollment, or e) DCIS of the breast treated with lumpectomy alone, or f) Other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission. 4) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for IDELA, obinutuzumab, or chlorambucil. 5) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization. 6) Ongoing drug-induced liver injury, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver or portal hypertension. 7) History of non-infectious pneumonitis. 8) Ongoing inflammatory bowel disease. 9) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation. 10) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids. 11) Received last dose of study drug on another therapeutic clinical trial within 30 days prior to randomization. 12) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results. 13) Undergone major surgery within 30 days prior to randomization. |
1)Transformación histológica conocida desde LLC a un linfoma agresivo (esto es, transformación de Richter). 2)Presencia conocida de síndrome mielodisplásico. 3)Antecedentes de neoplasias malignas distintas a la LLC, con las siguientes excepciones: a)Neoplasia maligna que haya estado en remisión sin tratamiento durante >= 5 años antes de la aleatorización, o b)Carcinoma in situ del cuello uterino, o c)Carcinoma basocelular o escamoso de la piel, u otro cáncer de piel no melanomatoso localizado, adecuadamente tratados, o d)Cáncer de próstata asintomático (sin metástasis conocidas), y sin que en la actualidad se requiera administrar tratamiento, o que únicamente se requiera terapia hormonal, y que los valores del antígeno prostático específico sean normales durante >= 1año antes del reclutamiento, o e)Carcinoma ductal in situ de la mama tratado únicamente con tumorectomía mamaria, u f)Otros cánceres en estadio 1 o 2 que se hayan tratado adecuadamente y que en la actualidad estén en remisión completa. 4)Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de las sustancias activas o excipientes incluidos en las formulaciones de IDELA, obinutuzumab o clorambucilo. 5)Indicios de infección bacteriana, fúngica o vírica sistémica en curso en el momento de la aleatorización. 6)Presentar en la actualidad lesión hepática inducida por medicamentos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática provocada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal. 7)Antecedentes de neumonitis no infecciosa. 8)Presentar en la actualidad enfermedad inflamatoria intestinal. 9)Antecedentes de alotrasplante de mielohemocitoblastos o trasplante de órganos sólidos. 10)Estar recibiendo en la actualidad tratamiento inmunodepresor distinto a corticosteroides. 11)Haber recibido la última dosis de un fármaco en estudio en otro ensayo clínico terapéutico, en el transcurso de los 30 días previos a la aleatorización. 12)Antecedentes de o presentar en la actualidad una enfermedad, afección, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos en los electrocardiogramas (ECG) o valores analíticos anormales clínicamente significativos que, en opinión del investigador, podrían afectar negativamente la seguridad del paciente o dificultar la evaluación de los resultados del estudio. 13)Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de los 30 días previos a la aleatorización. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) - defined as the interval from randomization to the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria excluding lymphocytosis alone. |
La supervivencia sin progresión (SSP) definida como el período de tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el momento en el que se documente por primera vez la progresión manifiesta de la enfermedad o el fallecimiento del paciente por cualquier causa. En el caso de la LLC, la progresión manifiesta de la enfermedad se basa en criterios estándar (con la excepción de la presencia únicamente de linfocitosis). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A formal interim efficacy analysis will be conducted by the DMC after approximately 67% of the expected number of 138 events (definitive CLL progressions per IRC or deaths) have occurred. The primary efficacy analysis will be conducted after approximately the 138th event (definitive CLL progression per IRC or death). |
El CMD realizará un análisis intermedio formal de la eficacia una vez que se haya producido aproximadamente el 67% del número previsto de 138 eventos (progresiones manifiestas de la LLC [de acuerdo con el criterio del CRI] o muertes). El análisis principal de la eficacia se llevará a cabo aproximadamente después del 138º evento (progresión manifiesta de la LLC [de acuerdo con el criterio del CRI] o muerte) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- CR rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a confirmed CR - MRD negativity rate ? defined as the proportion of subjects with MRD <10^-4, assessed by flow cytometry in bone marrow at Week 36 (±3 weeks) after therapy initiation. For subjects receiving the final dose of obinutuzumab after the original scheduled date, the MRD assessment will be performed no less than 12 weeks after the last dose of obinutuzumab. - Overall response rate (ORR) ? defined as the proportion of subjects who achieve a confirmed complete response (CR) or confirmed partial response (PR) - Nodal response rate ? defined as the proportion of subjects who achieve a 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lesions - Overall survival (OS) ? defined as the interval from randomization to death from any cause |
-Tasa de RC ? proporción de pacientes que alcancen una RC confirmada. -Tasa de negatividad en relación con la EMR ? proporción de pacientes que presenten una EMR < 10-4, de acuerdo con la citometría de flujo de médula ósea realizada 36 semanas (+/-3 semanas) después del inicio del tratamiento. En relación con aquellos pacientes que reciban la dosis final de obinutuzumab con posterioridad a la fecha programada inicialmente, la evaluación de la EMR se realizará al menos 12 semanas después de la última dosis de obinutuzumab. -Tasa global de respuesta (TGR) ? proporción de pacientes que alcancen una RC o una RP confirmada. -Tasa de respuestas ganglionares ? proporción de pacientes que alcancen una reducción del 50% respecto a la suma basal de los productos de los diámetros perpendiculares mayores de las lesiones de referencia. -Supervivencia global (SG) ? período de tiempo comprendido entre la aleatorización y el fallecimiento por cualquier causa. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy analysis will be conducted after approximately the 138th event (definitive CLL progression per IRC or death) |
El análisis principal de la eficacia se llevará a cabo aproximadamente después del 138º evento (progresión manifiesta de la LLC [de acuerdo con el criterio del CRI] o muerte) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
France |
Hungary |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |