E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia |
leucemia linfocitica cronica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia |
leucemia linfocitica cronica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10068919 |
E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the effect of the combination of idelalisib (IDELA) and obinutuzumab vs the combination of chlorambucil and obinutuzumab on
progression-free survival (PFS) in subjects with previously untreated CLL |
- Valutare l¿effetto della combinazione di idelalisib (IDELA) e obinutuzumab rispetto alla combinazione di clorambucile e obinutuzumab nella sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in soggetti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non trattata precedentemente |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of the combination of IDELA and obinutuzumab as compared to the combination of chlorambucil and obinutuzumab on the magnitude of response and overall survival
- To evaluate the effect of the combination of IDELA and obinutuzumab, as compared to the combination of chlorambucil and obinutuzumab, on minimal residual disease (MRD)
- To describe the safety profile observed with the addition of IDELA to obinutuzumab |
- Valutare l¿effetto della combinazione di IDELA e obinutuzumab rispetto alla combinazione di clorambucile e obinutuzumab sull¿entit¿ della risposta e sulla sopravvivenza globale
- Valutare l¿effetto della combinazione di IDELA e obinutuzumab rispetto alla combinazione di clorambucile e obinutuzumab sulla malattia minima residua (MMR)
- Descrivere il profilo di sicurezza osservato con l¿aggiunta di IDELA a obinutuzumab
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female =18 years of age. 2) Diagnosis of B-cell CLL, according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) and documented within medical records. 3) 3) Not a candidate for fludarabine therapy based on either: a) creatinine clearance < 70 ml/min, or b) CIRS score > 6, by the assessment of the investigator. 4) No prior therapy for CLL other than corticosteroids for disease complications. 5) CLL that warrants treatment based on pre-defined criteria. 6) Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of =1 nodal lesion that measures =2.0 cm in the longest dimension [LD] and =1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI] and confirmed by the Independent Review Committee). 7) ECOG performance status of =2. 8) Required baseline laboratory data (within 28 days prior to randomization) as shown in the protocol. 9) For female subjects of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from signing of informed consent throughout the study treatment period and up to 30 days from the last dose of IDELA or chlorambucil, or 12 months from the last dose of obinutuzumab, whichever is later. 10) For male subjects of reproductive potential, having intercourse with females of childbearing potential, willing to use a protocol-recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the randomization visit throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or chlorambucil or 12 months from the last dose of obinutuzumab (whichever is later) and refrain from sperm donation from the randomization visit throughout the study treatment period and up to 3 months from the last dose of IDELA or chlorambucil or 12 months from the last dose of obinutuzumab (whichever is later). 11) Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration. 12) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL. 13) Willing and able to comply with scheduled visits, drug administrationplan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. 14) Evidence of a signed informed consent. |
1) Pazienti di ambo i sessi di età = 18 anni. 2) Diagnosi di LLC a cellule B in base ai criteri del Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) e documentata nelle cartelle cliniche. 3) Non un candidato per la terapia con fludarabina basata su: a) Clearance della creatinina < 70 ml/min, oppure b) Punteggio CIRS > 6 in base alla valutazione dello sperimentatore. 4) Nessuna precedente terapia per LLC, ad eccezione dei corticosteroidi per le complicazioni della malattia. 5) LLC che richiede un trattamento sulla base dei criteri predefiniti 6) Presenza di linfoadenopatia misurabile (definita come la presenza di = 1 lesioni nodali con dimensioni = 2,0 cm nella dimensione più lunga [longest dimension, LD] e = 1,0 cm nella dimensione perpendicolare più lunga [longest perpendicular dimension, LPD], come valutata mediante tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [RM] e confermata dal Comitato etico indipendente [Independent Review Committee, IRC]). 7) Stato della prestazione ECOG = 2. 8) Dati di laboratorio richiesti al basale (entro 28 giorni prima della randomizzazione) 9) Soggetti di sesso femminile in età fertile che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo consigliato dal protocollo durante i rapporti eterosessuali, dal momento in cui firmano il modulo di consenso informato per tutto il periodo di trattamento dello studio e fino a 30 giorni dall’ultima dose di IDELA o clorambucile, o 12 mesi dall’ultima dose di obinutuzumab, in base a quale evento si verifica più tardi 10) Soggetti di sesso maschile in grado di procreare e sessualmente attivi con donne in età fertile, disponibili a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo durante i rapporti eterosessuali dalla visita di randomizzazione, per tutta la durata del trattamento dello studio e fino a 3 mesi dall’ultima dose di IDELA o clorambucile o 12 mesi dall’ultima dose di obinutuzumab (in base a quale evento si verifichi più tardi) e disponibili ad astenersi dalla donazione di sperma dalla visita di randomizzazione, per tutto il periodo di trattamento dello studio e fino a 3 mesi dall’ultima dose di IDELA o clorambucile o 12 mesi dall’ultima dose di obinutuzumab (in base a quale evento si verifichi più tardi) 11) I soggetti di sesso femminile in fase di allattamento devono accettare di interrompere l’allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio. 12) A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un accettabile rapporto rischio-beneficio, in considerazione dell’attuale stato della malattia LLC, delle condizioni mediche e dei potenziali benefici e rischi di trattamenti alternativi per l’LLC. 13) Il soggetto deve accettare ed essere in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione dei farmaci, gli esami diagnostici per immagini, gli esami di laboratorio, altre procedure eseguite durante lo studio e le restrizioni dello studio. 14) Prova accertata di un modulo di consenso informato firmato.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known histological transformation from CLL to an aggressive
lymphoma (ie, Richter transformation).
2) Known presence of myelodysplastic syndrome.
3) History of a non-CLL malignancy with the following exceptions:
a) the malignancy has been in remission without treatment for = 5 years prior to randomization, or
b) carcinoma in situ of the cervix, or
c) adequately treated basal or squamous cell skin cancer or other localized non-melanoma skin cancer, or
d) asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no current requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for =1 year prior to enrollment, or
e) DCIS of the breast treated with lumpectomy alone, or
f) Other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission.
4) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for IDELA, obinutuzumab, or chlorambucil.
5) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization.
6) Ongoing drug-induced liver injury, alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver or portal
hypertension.
7) History of non-infectious pneumonitis.
8) Ongoing inflammatory bowel disease.
9) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
10) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids.
11) Received last dose of study drug on another therapeutic clinical trial within 30 days prior to randomization.
12) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could
adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
13) Undergone major surgery within 30 days prior to randomization |
1) Nota trasformazione istologica da LLC a una forma aggressiva di linfoma (ad esempio, sindrome di Richter).
2) Nota presenza di sindrome mielodisplastica.
3) Storia di una malattia di natura maligna diversa dall’LLC, con le seguenti eccezioni:
a) il tumore maligno è risultato in remissione senza trattamento da = 5 anni precedenti alla randomizzazione, oppure
b) carcinoma in situ della cervice, oppure
c) carcinoma della pelle a cellule squamose o basali adeguatamente trattato oppure altro carcinoma della pelle localizzato diverso dal melanoma, oppure
d) tumore della prostata asintomatico senza malattia metastatica nota e senza alcuna attuale necessità di terapia o che richieda solo una terapia ormonale e con antigene prostatico specifico normale per ¿1 anno prima dell’arruolamento, oppure
e) Carcinoma duttale in situ (Ductal Carcinoma In Situ, DCIS) del seno trattato con sola lumpectomia, oppure
f) Altri tumori di stadio 1 o 2 trattati in modo adeguato attualmente in remissione completa.
4) Ipersensibilità o intolleranza nota a uno dei principi attivi o degli eccipienti nella formulazione di IDELA, obinutuzumab o clorambucile.
5) Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica in atto al momento della randomizzazione.
6) Lesione epatica in atto indotta da farmaco, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi del fegato o ipertensione portale.
7) Anamnesi di polmonite non infettiva.
8) Malattia infiammatoria intestinale in atto.
9) Anamnesi di precedente trapianto di organo solido o cellule progenitrici di midollo osseo allogenico.
10) Terapia immunosoppressiva in atto diversa dai corticosteroidi.
11) Assunzione dell’ultima dose del farmaco dello studio nel corso di un’altra sperimentazione clinica terapeutica nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
12) Precedente o attuale malattia clinicamente significativa, condizione medica, anamnesi chirurgica, risultati dell’esame obiettivo, risultati dell’elettrocardiogramma (ECG) o anomalie di laboratorio che, in base all’opinione dello sperimentatore, potrebbero avere un impatto negativo sulla sicurezza del soggetto o inficiare la valutazione dei risultati dello studio.
13) Intervento chirurgico maggiore eseguito nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) - defined as the interval from randomization to the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. Definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria excluding lymphocytosis alone. |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come l’intervallo di tempo che va dalla randomizzazione alla prima progressione definitiva della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa. La progressionedefinitiva della malattia è la progressione della LLC sulla base dei criteri standard escludendo la sola linfocitosi |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A formal interim efficacy analysis will be conducted by the DMC after approximately 67% of the expected number of 138 events (definitive CLL progressions per IRC or deaths) have occurred. The primary efficacy analysis will be conducted after approximately the 138th event (definitive CLL progression per IRC or death). |
Un’analisi di efficacia formale ad interim sarà condotta dal Comitato di monitoraggio dei dati (data monitoring commitee, DMC) dopo la manifestazione di circa il 67% dei 138 eventi previsti (progressione definitiva di LLC o decessi). Un’analisi di efficacia primaria sarà condotta dopo circa 138° evento previsto (progressione definitiva di LLC o decessi). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
CR rate ¿ defined as the proportion of subjects who achieve a confirmed CR - MRD negativity rate ¿ defined as the proportion of subjects with MRD <10^-4, assessed by flow cytometry in bone marrow at Week 36 (¿3 weeks) after therapy initiation. For subjects receiving the final dose of obinutuzumab after the original scheduled date, the MRD assessment will be performed no less than 12 weeks after the last dose of obinutuzumab. - Overall response rate (ORR) ¿ defined as the proportion of subjects who achieve a confirmed complete response (CR) or confirmed partial response (PR) - Nodal response rate ¿ defined as the proportion of subjects who achieve a 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lesions - Overall survival (OS) ¿ defined as the interval from randomization to death from any cause |
Tasso di CR, definito come percentuale di soggetti che ottiene una CR confermata. ¿ Tasso di negativit¿ alla MMR, definito come la percentuale di soggetti con MMR < 10-4, valutato con citometria a flusso nel midollo osseo alla Settimana 36 (¿3 settimane) dopo l¿inizio della terapia. Per i soggetti che ricevono la dose finale di obinutuzumab dopo la data originariamente programmata, la valutazione MMR sar¿ eseguita non meno di 12 settimane dopo l¿ultima dose di obinutuzumab. ¿ Tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR), definito come percentuale di soggetti che ottiene una risposta completa (CR) o una risposta parziale (partial response, PR) confermata. ¿ Tasso di risposta nodale, definito come la percentuale di soggetti che ottiene una riduzione del 50% rispetto al basale nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari pi¿ elevati (sum of the products of the greatest perpendicular diameters, SPD) delle lesioni indice. ¿ Sopravvivenza globale (overall survival, OS), definita come l¿intervallo di tempo trascorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy analysis will be conducted after approximately the 138th event (definitive CLL progression per IRC or death)
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Un¿analisi di efficacia primaria sar¿ condotta dopo circa 138¿ evento previsto (progressione definitiva di LLC o decesso). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
United States |
Belgium |
Croatia |
Czechia |
France |
Greece |
Hungary |
Italy |
Poland |
Portugal |
Romania |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |