Clinical Trial Results:
An Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety and Efficacy of ISIS 420915 in Patients with Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP)
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Summary
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EudraCT number |
2013-004561-13 |
Trial protocol |
PT GB DE FR ES |
Global end of trial date |
07 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Dec 2022
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First version publication date |
15 Dec 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ISIS420915-CS3
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02175004 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ionis Pharmaceuticals, Inc
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Sponsor organisation address |
2855 Gazelle Court, Carlsbad, United States, CA 92010
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Public contact |
Ionis Clinical Trial Information, Ionis Pharmaceuticals, Inc., +1 760603-3804, ClinicalTrials@ionisph.com
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Scientific contact |
Ionis Clinical Trial Information, Ionis Pharmaceuticals, Inc., +1 760603-3804, ClinicalTrials@ionisph.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jan 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of extended dosing with ISIS 420915 in subjects with familial amyloid polyneuropathy.
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Protection of trial subjects |
All subjects signed an informed consent form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 19
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Worldwide total number of subjects |
135
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EEA total number of subjects |
37
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
72
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From 65 to 84 years |
63
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 135 subjects, of which 50 received placebo, and 85 received inotersen in the previous study ISIS 420915-CS2 (NCT01737398-CS2). Subjects enrolled into this study received inotersen. This study consisted of a 260-week Treatment Period, and 3-month Post-treatment Evaluation Period. Data is reported as per the previous(CS2) study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Previous Placebo-Inotersen 300 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received subcutaneous (SC) doses of 300 milligrams (mg) inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen-matching placebo in the previous study- ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Inotersen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TEGSEDI, IONIS-TTR Rx, ISIS 420915
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Inotersen 300 mg, SC
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Arm title
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Previous Inotersen-Inotersen 300 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received SC doses of 300 mg inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen in the previous study- ISIS 420915-CS2 were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Inotersen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TEGSEDI, IONIS-TTR Rx, ISIS 420915
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Inotersen 300 mg, SC
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) doses of 300 milligrams (mg) inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen-matching placebo in the previous study- ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
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Reporting group description |
Subjects received SC doses of 300 mg inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen in the previous study- ISIS 420915-CS2 were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg
|
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) doses of 300 milligrams (mg) inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen-matching placebo in the previous study- ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) were included in this group. | ||
Reporting group title |
Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received SC doses of 300 mg inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen in the previous study- ISIS 420915-CS2 were included in this group. | ||
Subject analysis set title |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received subcutaneous (SC) doses of 300 milligrams (mg) inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen-matching placebo in the previous study- ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) were included in this group.
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||
Subject analysis set title |
Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received SC doses of 300 mg inotersen once weekly for up to 260 weeks. Participants who received inotersen in the previous study- ISIS 420915-CS2 were included in this group.
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End point title |
Percentage of Subjects With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs), Serious TEAEs, and TEAEs Related to Study Drug [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any unfavorable and unintended sign (including a clinically-significant abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the study or use of investigational drug product, whether or not the AE is considered related to the investigational drug product. A TEAE is defined as an adverse event with an onset that occurs after receiving study drug. An SAE is any untoward medical occurrence that at any dose that results in death, is life threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability/incapacity, leads to a congenital anomaly/birth defect, or is an important medical event. TEAEs considered related to the study drug as assessed by the Investigator are reported. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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|||||||||||||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Change From Baseline in Vital Signs [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs included blood pressure, heart rate, respiratory rate, and temperature. Only categories with at least one subject with event are reported. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3. mmHg=millimeters of mercury.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Change From Baseline in Weight [3] | ||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in the protocol, percentage of participants with change from baseline in weight is reported in 2 categories, decrease of ≥7% from Baseline and increase of ≥7% from Baseline. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3. Number of subjects analysed are the number of subjects available for analyses.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Clinically Significant Change From Baseline in Laboratory Test Values [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical laboratory tests included the analysis of chemistry, haematology, and urinalysis. Any value outside the normal range will be flagged for the attention of the investigator who will assess whether or not a flagged value is of clinical significance. Only those categories with at least one subject with event are reported. Normal range of creatinine clearance is 110 to 150 mL/min in males and 100 to 130 mL/min in females. Normal urine protein to creatinine (P/C) ratio= <0.2. Normal range for Alanine Aminotransferase (ALT) is 4 to 36 units per liter (U/L). Platelets normal range=140×10^9/L to 400×10^9/L. CCCL= confirmed creatinine clearance, ULN= upper limit of normal, ALT=alanine aminotransferase. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3. n= number analysed is the number of subjects with data available for analysis for the given category.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Change From Baseline in QT Interval Corrected Using Fridericia's Formula (QTcF) as Determined by Electrocardiogram (ECG) [5] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Normal QTcF at Baseline is defined as ≤450 milliseconds (ms) for males or ≤470 ms for females. Percentage of subjects with QT interval outside of normal range are reported. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects Using Concomitant Medication for Nervous and Cardiovascular System Disorders [6] | ||||||||||||||||||
End point description |
A concomitant therapy was any non-protocol-specified drug or substance (including over-the counter medications, herbal medications, and vitamin supplements) administered between signing of informed consent and the final post-treatment visit for treating nervous and cardiovascular system disorders. SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Change From Baseline in Ophthalmic Examination as Assessed by Visual Acuity Changes [7] | ||||||||||||
End point description |
SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Change From Baseline in Light Detection Ability Measured by Electroretinography [8] | |||||||||||||||||||||
End point description |
SS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in CS3. Number of subjects analysed are the number of subjects available for analyses at Baseline. n= number analysed is the number of participants with data available for analysis at the given time point. CFB=Change from Baseline.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
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| Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics was planned to be reported for this endpoint. |
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||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Modified Neuropathy Impairment Score (mNIS)+7 Composite Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
The mNIS+7 composite score is a measure of neurologic impairment that evaluates muscle weakness, sensation, reflexes, nerve conduction, and autonomic function. The mNIS+7 Composite Score has a range of -22.32 to 346.32 and a higher mNIS+7 composite score indicates worsening disease. A positive change from Baseline indicates worsening of polyneuropathy impairments. Full Analysis Set (FAS) population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
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|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS+7 Composite Score at Week 78
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [9] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-17.84
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-26.12 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-9.56 | ||||||||||||||||||
| Notes [9] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS+7 Composite Score at Week 156
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Inotersen-Inotersen 300 mg v Previous Placebo-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [10] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-20.11
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-31.27 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-8.95 | ||||||||||||||||||
| Notes [10] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heart Rate to Deep Breathing Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
Heart rate to deep breathing is a quantitative autonomic test using the CASE IV instrument that measures a patients change in heart rate after deep breathing. The maximum score of this component is 3.72 points. The Full Analysis Set (FAS) populations includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heart Rate to Deep Breathing Score at Week 78
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.638 [11] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.06
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.32 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||||
| Notes [11] - P-value=MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heart Rate to Deep Breathing Score at Week 156
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.965 [12] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.01
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.29 | ||||||||||||||||||
| Notes [12] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Nerve Conduction Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
The Nerve Conduction tests are quantitative tests that meassure the conduction attributes of preselected nerves. The maximum score of thsis component is 18.6 points. The Full Analysis Set (FAS) population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Nerve Conduction Score at Week 78
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [13] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.09
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-1.68 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-0.5 | ||||||||||||||||||
| Notes [13] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Nerve Conduction Score at Week 156
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.067 [14] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.66
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-1.38 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||
| Notes [14] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heat-Pain Sensory Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
The Heat-Pain Sensory test uses the CASE IV instrument to perform standardized psychophysical measurement to determine pain sensory thresholds in response to heat. The maximum score of this component is 40 points. Full Analysis Set (FAS) included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heat-Pain Sensory Score at Week 78
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.821 [15] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.34
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-2.67 | ||||||||||||||||||
upper limit |
3.36 | ||||||||||||||||||
| Notes [15] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Heat-Pain Sensory Score at Week 156
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.293 [16] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.16
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-6.21 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.9 | ||||||||||||||||||
| Notes [16] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Touch-Pressure Sensory Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
The Touch-Pressure Sensory test uses the CASE IV instrument to perform standardized psychophysical measurement to determine pressure sensory thresholds in response to touch. The maximum score of this component is 40 points. The Full Analysis Set (FAS) population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Touch-Pressure Sensory Score at Week 78
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.047 [17] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.78
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-5.53 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-0.03 | ||||||||||||||||||
| Notes [17] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the mNIS +7 Component: Touch-Pressure Sensory Score at Week 156
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.041 [18] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.07
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-6 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-0.13 | ||||||||||||||||||
| Notes [18] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Neuropathy Impairment (NIS) Composite Score at Week 52 of Years 4 and 5 | ||||||||||||||||||
End point description |
The NIS score is a measure of neurologic impairment. The NIS Score has a range of 0 to 244 and a higher NIS score indicates lower function. A positive change from Baseline indicates worsening. FAS included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Week 52 of Years 4 and 5
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the NIS Composite Score at Week 52 of Year 4
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
23
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [19] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-17.48
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-26.92 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-8.03 | ||||||||||||||||||
| Notes [19] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the NIS Component: Cranial Nerves Score at Week 52 of Years 4 and 5 | ||||||||||||||||||
End point description |
Cranial Nerve assessment involves testing 3rd and 6th nerves and facial, palate, and tongue weakness. The maximum score for this component is 40 points. The FAS population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Week 52 of Years 4 and 5
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the NIS Component: Cranial Nerves Score Score at Week 52 of Year 4
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
23
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.941 [20] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.01
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.19 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.17 | ||||||||||||||||||
| Notes [20] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the NIS Component: Muscle Weakness Score at Week 52 of Years 4 and 5 | ||||||||||||||||||
End point description |
Muscle weakness involves testing 19 movements of muscles. The maximum score of this component is 152 points. The FAS population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Week 52 of Years 4 and 5
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the NIS Component: Muscle Weakness Score at Week 52 of Years 4
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
23
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.011 [21] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-9.56
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-16.97 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-2.16 | ||||||||||||||||||
| Notes [21] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the NIS Component: Reflexes Score at Week 52 of Years 4 and 5 | ||||||||||||||||||
End point description |
The Reflexes Score involves testing 5 reflexes to stimuli. The maximum score of this component is 20 points. The FAS population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Week 52 of Years 4 and 5
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the NIS Component: Reflexes Score at Week 52 of Years 4
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
23
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.356 [22] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.05
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-3.28 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.18 | ||||||||||||||||||
| Notes [22] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the NIS Component: Sensory Score at Week 52 of Years 4 and 5 | ||||||||||||||||||
End point description |
The Sensory Score is based on testing an index finger and a big toe each to 4 stimuli. The maximum score of this component is 32 points. The FAS population includes all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Week 52 of Years 4 and 5
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the NIS Component: Sensory Score at Week 52 of Years 4
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
23
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [23] | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-5.38
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-8.58 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-2.19 | ||||||||||||||||||
| Notes [23] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QOL-DN) Questionnaire Total Score at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Norfolk QoL-DN score is a measure of physical function/large fiber neuropathy, symptoms, activities of daily living, small fiber neuropathy, and autonomic neuropathy. The Norfolk QoL-DN total score has a range of -4 to 136, and a higher Norfolk QoL-DN score indicates poorer QoL. A positive change from Baseline indicates worsening in the QoL. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156 and at the end of each subsequent treatment year (Week 52 of Years 4 and 5)
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the Norfolk QOL-DN Questionnaire Total Score at Week 78
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.026 [24] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-9.31
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-17.48 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-1.14 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [24] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the Norfolk QOL-DN Questionnaire Total Score at Week 156
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.107 [25] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-7.4
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-16.41 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.62 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [25] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the Norfolk QOL-DN Questionnaire Total Score at Week 52 of Year 4
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
131
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.669 [26] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.72
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-15.22 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
9.77 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [26] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
|||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Norfolk QoL-DN Physical Functioning/Large Fiber Neuropathy Domain Score | |||||||||||||||||||||
End point description |
The Norfolk QoL-DN physical functioning/large fiber neuropathy domain score is a sub-score of the total Norfolk QoL-DN Questionnaire. The Norfolk QoL-DN physical function/large fiber neuropathy domain score has a range of -4 to 56, and a higher Norfolk QoL-DN domain score indicates poorer quality of life (QoL). A positive change from Baseline indicates worsening in the QoL. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156 and at Week 52 of Year 4
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the Norfolk QOL-DN Change From CS2 Baseline in the Norfolk QOL-DN Questionnaire Total Score at Week 78
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.097 | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.3
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-13.75 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.15 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline in the Norfolk QoL-DN Physical Functioning/Large Fiber Neuropathy Domain Score at Week 156
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.081 [27] | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-8.89
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-18.88 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.11 | |||||||||||||||||||||
| Notes [27] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change From Baseline in the Norfolk QOL-DN Physical Functioning/Large Fiber Neuropathy Domain Score at Week 52 of Year 4
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg v Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.171 [28] | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-11.87
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-28.89 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
5.16 | |||||||||||||||||||||
| Notes [28] - P-value= MMRM with fixed categorical effects for treatment, time, treatment-by-time interaction, each of 3 randomization stratification factors, fixed covariates for parent study baseline value, baseline-by-time interaction. |
||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Modified Body Mass Index (mBMI) at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
BMI=weight (kg)/[height (m)^2]. The mBMI is the BMI multiplied by the serum albumin (g/L). The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Body Mass Index (BMI) at Weeks 78 and 156 | ||||||||||||||||||
End point description |
BMI=weight (kg)/[height (m)^2]. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment f after CS3 Study Day 1.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Weeks 78 and 156
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Change From Baseline in the Polyneuropathy Disability (PND) Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PND score=defined as I=sensory disturbances in limbs without motor impairment; II=difficulty walking without need of walking aid; III=one stick or one crutch required for walking; IV=two sticks or two crutches needed. V=wheelchair required or patient confined to bed. Change from Baseline: improved, not changed, worsened, and unknown. Percentage of subjects with changes from Baseline are presented category-wise in this outcome measure. Only categories with at least one subjects with event are reported. CFB=change from Baseline. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of post-baseline efficacy assessment after CS3 Study Day 1. 99999=data not available as no subjects were analysed during that time point.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Weeks 78 and 156 and at the end of each subsequent treatment year (Week 52 of each year)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percent Change From Baseline in Global Longitudinal Strain (GLS) by Echocardiogram (ECHO) in the Cardiomyopathy-ECHO (CM-ECHO) Set | ||||||||||||||||||
End point description |
GLS by ECHO is a measure of cardiac systolic function. The Cardiomyopathy-echocardiogram (CM-ECHO) Set included the subset of the 420915-CS2 Randomised Set that had a diagnosis of transthyretin (TTR) cardiomyopathy at study entry of the parent study, but were not in the ECHO Subgroup in the parent study, plus subjects who qualified to subjects in the ECHO Subgroup (whether consented or not). n= Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 78 and 156
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in GLS by ECHO in the CS3 ECHO Subgroup | ||||||||||||||||||
End point description |
GLS by ECHO is a measure of cardiac systolic function. The Cardiomyopathy-echocardiogram (CM-ECHO) Set included the subset of the 420915-CS2 Randomised Set that had a diagnosis of transthyretin (TTR) cardiomyopathy at study entry of the parent study, but were not in the ECHO Subgroup in the parent study, plus subjects who qualified to subjects in the ECHO Subgroup (whether consented or not). n= Number analysed is the number of subjects with data available for analysis at the given time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 78 and 156
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Transthyretin (TTR) Level | ||||||||||||||||||
End point description |
Measurement of transthyretin protein concentration in serum. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Retinol Binding Protein 4 (RBP4) Level | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Measurement of RBP4 protein concentration ins serum. The FAS population included all enrolled subjects who received at least 1 injection of inotersen in this study (CS3) and who had at least 1 efficacy assessment after CS3 Study Day 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Baseline is the Baseline of the Previous Study- Study CS2), Weeks 78 and 156, and at the end of each subsequent treatment year (Week 52 of Years 4 and 5)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Ctrough: Trough Plasma Concentration of ISIS 420915 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CS3 Pharmacokinetic (PK) Set included all enrolled subjects who received at least 1 dose of inotersen in CS3 and who had at least 1 evaluable PK sample collected and analysed with reportable result in CS3. n= Number analysed is the number of subjects with data available for analyses at the given time point. 99999=Data was not estimable due to low number of subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 1, 43, 85, 120, 176, 267, 358, 449, 540, 631, 722, 813, 904, 995, 1086, Days 1268, 1359 and 1450 of Year 4, Days 1632, 1723 and 1814 of Year 5
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug up to 3 months post treatment period of 260 weeks (Up to approximately 272 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
SS included all enrolled participants who received at least 1 injection of inotersen in CS3.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Previous Placebo-Inotersen 300 mg
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Reporting group description |
Subjects received subcutaneous (SC) doses of 300 milligrams (mg) inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen-matching placebo in the previous study- ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Previous Inotersen-Inotersen 300 mg
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Reporting group description |
Subjects received SC doses of 300 mg inotersen once weekly for up to 260 weeks. Subjects who received inotersen in the previous study- ISIS 420915-CS2 were included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 May 2015 |
The following changes were implemented based on Amendment 1: -Modified renal function monitoring rules and stopping rules to align with CS2. -Modified ocular monitoring and stopping rules to align with CS2. -Added GLS as a secondary efficacy endpoint. -Changed the definition of the analysis sets for ECHO endpoints to align with the definition used in CS2. -Modified the stopping rule for QTc prolongation to allow for clinical interpretation of the changes to the individual subject and the implementation of closer monitoring before permanently discontinuing study drug. -Added 4 additional visits at Weeks 15, 18, 23, and 29 to collect additional safety information. -Added additional urinalysis. -Added albumin-to-creatinine (Alb/C), ratio to urinalysis testing and required back-up retinol and urine samples to be collected. |
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10 Aug 2015 |
The following changes were implemented based on Amendment 2: -Extended the study duration to 3 years. -Removed language from the platelet stopping rule that mandated permanent treatment discontinuation after 2 dosing rechallenges to allow the Study Medical Monitor and investigator more discretion in determining the suitability of a subject for continued dosing and the need for any modification to treatment schedule or dose. |
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07 Mar 2016 |
The following changes were implemented based on Amendment 3: -Increased the frequency of safety lab monitoring (hematology and creatinine) to every 2-3 weeks. -Modified the platelet monitoring and stopping rules. -Updated the sample size in order to align with CS2 Amendment 7. -Modified renal monitoring rules. -Allowed use of tafamidis after 18 months at discretion of Study Medical Monitor. -Updated statistical considerations for the efficacy endpoints. |
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13 May 2016 |
The following changes were implemented based on Amendment 4: -Increased the frequency of platelet monitoring from every 2-3 weeks to every week throughout the treatment period and for a minimum of 6 weeks after the last dose of study drug. -Modified the platelet monitoring rule. |
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22 Feb 2017 |
The following changes were implemented based on Amendment 5: -Increased the treatment period to 5 years if inotersen is not commercially available at the end of 3 years of treatment. -Updated visit information based on extension to treatment period. -Added alternative reasons for withdrawal, including if inotersen became commercially available or was rejected by the regulatory authority in the local country. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
