| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Sclerosis (MS) |
| Esclerosis Múltiple (EM) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Sclerosis (MS) |
| Esclerosis Múltiple (EM) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the effect of natalizumab compared to fingolimod on the evolution of
new on-treatment T1-gadolinium-enhancing (Gd+) lesions to persistent black holes (PBH) over 52 weeks. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar el impacto de natalizumab en comparación con fingolimod en la evolución de lesiones potenciadas con gadolinio (Gd+) en T1 nuevas en tratamiento que evolucionan a agujeros negros persistentes (PBH) durante 52 semanas. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess the effect of natalizumab compared to fingolimod on:
? MRI measures of CNS tissue destruction as measured by the number of new T1-Gd+ lesions.
? Various other MRI measures of disease activity.
? No Evidence of Disease Activity (NEDA)
? Relapse on treatment over 52 weeks.
? The change in information processing speed as measured by the Symbol Digit Modalities Test (SDMT). |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar el impacto de natalizumab en comparación con fingolimod en cuanto a:
? Medidas de RMN de la destrucción del tejido del SNC según el número de lesiones Gd+ en T1 nuevas.
? Otras medidas de RMN de la actividad de la enfermedad.
? Ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA).
? Recidiva con tratamiento durante 52 semanas.
? El cambio en la velocidad de procesamiento de la información según la prueba de símbolos y dígitos (SDMT). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| The Diffusion Tensor Imaging (DTI) substudy, the structural changes in brain tissue within lesions and normal appearing white matter (NAWM) by measuring through voxel-wise analysis the extent and severity of fractional anisotrophy (FA)- and diffusivity-measured tissue damage of natalizumab- and fingolimodtreated subjects over 52 weeks compared to healthy volunteer cohort. |
| El subestudio de imágenes con tensor de difusión (DTI), evaluar los cambios estructurales del tejido cerebral en las lesiones y la sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) mediante análisis basados en vóxel para determinar el alcance y la intensidad del daño del tejido calculado mediante anisotropía fraccional (AF) y difusividad en sujetos tratados con natalizumab y fingolimod durante 52 semanas en comparación con una cohorte de voluntarios sanos. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for MS Patients:
- Must have a documented diagnosis of relapsing MS (McDonald 2010 Criteria [Polman 2011]) at study screening.
- If the subject is on BRACE at study screening:
? He/she must have been on therapy for at least 12 months, and
? Experienced ?1 relapse within the last 6 months prior to study screening with ?1 new T1-Gd+ lesion or ?2 new T2 lesions on a brain MRI scan performed ?6 months prior to study screening, with comparison made to a T2 MRI scan performed up to 18 months before study screening.
- If the subject is DMT naïve at study screening, he/she must have experienced ?2 relapses in the 12 months prior to study screening. In addition, they must have had ?1 new T1-Gd+ lesion or ?2 new T2 lesions on a brain MRI scan performed ?6 months prior to study screening, with comparison made to a T2 MRI scan performed up to 18 months
prior to study screening.
- Willing to take natalizumab or fingolimod as the only DMTs for the duration of the study.
- Must have an EDSS score from 0 to 5.5 inclusive at study screening.
Inclusion Criteria for Healthy Volunteers:
- Subjects who are generally healthy as demonstrated by physical examination and by medical history, with no history or evidence of major illnesses, diseases, or disorders.
- Subjects of childbearing potential must practice effective contraception and be willing and able to continue contraception for duration of the study.
- History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) within 1 year prior to study screening.
- Willing and able to comply with scheduled visits and imaging services.
NOTE: Other protocol defined Inclusion criteria may apply |
Criterios de inclusión para pacientes con ES:
- Diagnóstico confirmado de EM recidivante (criterios de McDonald 2010 [Polman 2011]) en la selección del estudio.
- Si el sujeto recibe BRACE en la selección del estudio:
? Debe haber recibido tratamiento durante 12 meses como mínimo.
? Debe haber sufrido ?1 recidiva en los últimos 6 meses antes de la selección del estudio con ?1 lesión Gd+ en T1 nueva o ?2 lesiones en T2 nuevas confirmadas mediante una RMN cerebral en los ?6 meses anteriores a la selección del estudio, en comparación con una RMN en T2 realizada en los 18 meses anteriores a la selección del estudio.
- Si el sujeto no ha recibido tratamiento con TME en la selección del estudio, debe haber sufrido ?2 recidivas en los 12 meses anteriores a la selección del estudio. Además, deben haber tenido ?1 lesión Gd+ en T1 nueva o ?2 lesiones en T2 nuevas confirmadas mediante una RMN cerebral realizada en los ?6 meses anteriores a la selección del estudio, en comparación con una RMN en T2 realizada en los 18 meses anteriores a la selección del estudio como máximo.
- Disposición a tomar natalizumab o fingolimod como TME único durante el estudio.
- Puntuación de EDSS de 0 a 5,5, ambos incluidos, en la selección del estudio.
Criterios de inclusión para pacientes sanos:
- Sujetos generalmente sanos de acuerdo con las exploraciones físicas y el historial médico, sin antecedentes o indicios de enfermedades, afecciones o trastornos graves.
- Los sujetos en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces y estar dispuestos y ser capaces de continuar con estas durante el estudio.
- Antecedentes de abuso de drogas o alcohol (según lo determine el investigador) en el año anterior a la selección del estudio.
- Capacidad y disposición de cumplir con las visitas y los servicios de diagnóstico por imagen programados.
NOTA: Pueden aplicar otros criterios de inclusión definidos en el protocolo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for MS Patients:
- History of or positive test result at study screening for human immunodeficiency virus (HIV).
- History or positive test result at study screening for hepatitis C virus (HCV) antibody or current hepatitis B infection (defined as positive for hepatitis B surface antigen [HBsAg] and/or hepatitis B core antibody [HBcAb]). Subjects with immunity to hepatitis B from either active vaccination (defined as negative HBsAg, positive hepatitis B surface antibody [HBsAb] and negative HBcAb) or from previous natural infection (defined as negative HBsAg, positive HBsAb immunoglobulin G, and positive HBcAb) are eligible to participate in the study (definitions are based on the United States (US) Centers for Disease Control and Prevention [CDC]?s interpretation of the hepatitis B serology panel).
- Prior treatment with natalizumab or fingolimod
- Diagnosis of Primary Progressive Multiple Sclerosis [PPMS] and/or Secondary Progressive Multiple Sclerosis [SPMS]
- History of or known active malignant disease, including solid tumors and hematologic malignancies (subjects with cutaneous basal and squamous cell carcinoma that has been completely excised and considered cured prior to study screening remain eligible).
- History of opportunistic infections (including PML) or any clinically significant cardiac, endocrinologic, hematologic, hepatic, immunologic, metabolic, urologic, pulmonary, neurologic (other than MS), dermatologic, psychiatric, and renal condition, or other major disease, as determined by the Investigator.
- A clinically significant infectious illness (e.g., pneumonia, septicemia) within the 1 month prior to study screening
- History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) within 1 year prior to study screening
- Exposure to intravenous immunoglobulin (IVIg), monoclonal antibodies, cytokines, growth factors, soluble receptors, other recombinant products, or fusion proteins within one year prior to study screening.
- Prior history of immunosuppressant use (e.g., mitoxantrone, azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide, mycophenolate, cladribine, rituximab) in the last 12 months prior to study screening. Treatment with IV and/or oral corticosteroids (topical corticosteroids are acceptable) within three weeks of baseline DTI-MRI assessment.
- An MS relapse that has occurred within the 30 days prior to randomization and/or the subject has not stabilized from a previous relapse prior to randomization.
- Current/previous participation in investigational drug studies within 90 days prior to study screening or 5 times the compound?s half-life, whichever is longer.
- History or evidence of macular edema on ophthalmologic exam.
- History of myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, decompensated heart failure in last 6 months.
- Mobitz type II second degree or third degree AV block or sick sinus syndrome, symptomatic bradycardia, recurrent syncope, or severe untreated sleep apnea.
- Baseline corrected QTc (Fridericia [QTcF] or Bazett?s [QTcB] formula) interval ?470 ms in females and ?450 ms in males.
- Treatment with Class Ia (e.g., procainamide, quinidine, ajmaline, disopyramide) or Class III (amiodarone, bretylium, dofelitide, sotalol, ibulitide, azilimide) anti-arrhythmic drugs.
- Concurrent therapy with drugs that slow heart rate (e.g., beta-blockers, heart-rate lowering calcium channel blockers such as diltiazem or verapamil, or digoxin).
- Hypertension not controlled with prescribed medications.
- History of severe respiratory disease, pulmonary fibrosis or class III or IV chronic obstructive pulmonary disease.
- Subjects without immunity to varicella zoster virus (VZV) from either active vaccination or from previous natural infection (defined as negative IgG antibodies) at study screening.
- The use of live or live attenuated vaccination within 8 weeks of study screening.
- Presence of a metal device affected by MRI (e.g., any type of electronic, mechanical or magnetic implant, cardiac pacemaker, aneurysm clips, implanted cardiac defibrillator) or potential ferromagnetic foreign body (metal slivers, metal shavings, other metal objects), which would be a contraindication for MRI
- Claustrophobia sufficient to interfere with generating reliable MRI scans in MS subjects in the DTI sub-study
Exclusion Criteria for Healthy Volunteers:
- Claustrophobia sufficient to interfere with generating reliable MRI scans
- History of other major illness including neurological disorders as determined by the Investigator
- Presence of a metal device affected by MRI (e.g., any type of electronic, mechanical or magnetic implant, cardiac pacemaker, aneurysm clips, implanted cardiac defibrillator) or potential ferromagnetic foreign body (metal slivers, metal shavings, other metal objects), which would be a contraindication for MRI
NOTE: Other protocol defined Exclusion criteria may apply |
Criterios de exclusión para pacientes con EM:
- Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o detección positiva para esta prueba, en la selección.
- Antecedentes del anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV, infección por hepatitis B actual (definida como detección positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B [HBcAb]), o detección positiva para estas pruebas, en la selección. Los sujetos con inmunidad a la hepatitis B ya sea por vacunación activa (definida como detección negativa para HBsAg, positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAb] y negativa para HBcAb) o bien por infección natural previa (definida como detección negativa para HBsAg, positiva para inmunoglobulina G HBsAb y positiva para HBcAb) son aptos para participar en el estudio (las definiciones se basan en la interpretación de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) de los Estados Unidos de la serología de la hepatitis B).
- Tratamiento anterior con natalizumab o fingolimod.
- Diagnóstico de esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) o esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP).
- Antecedentes o conocimiento de una enfermedad maligna activa, incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas malignas (los sujetos con carcinoma basocelular o espinocelular extirpado completamente y que se considera curado antes de la selección del estudio seguirán siendo aptos para el estudio).
- Antecedentes de infecciones oportunistas (incluida la LMP) o cualquier enfermedad clínicamente significativa cardíaca, endocrina, hematológica, hepática, inmunitaria, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica (excepto la EMRR), dermatológica, psiquiátrica, renal u otra enfermedad importante, según lo determine el investigador.
- Una enfermedad infecciosa clínicamente significativa (p. ej. neumonía o septicemia) en el mes previo a la selección.
- Antecedentes de abuso de drogas o alcohol (según lo determine el investigador) en el año anterior a la selección del estudio.
- Exposición a inmunoglobulina intravenosa (IgIV), anticuerpos monoclonales, citocinas, factores de crecimiento, receptores solubles, otros productos recombinantes o proteínas de fusión en el año anterior a la selección del estudio.
- Antecedentes de uso de inmunodepresores (p. ej., mitoxantrona, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, micofenolato, cladribina o rituximab) en los 12 meses anteriores a la selección del estudio. El tratamiento con corticoesteroides IV y/u orales (se aceptan corticoesteroides tópicos) en los tres meses anteriores a la evaluación de DTI por RMN inicial.
- Una recidiva de la EM que haya tenido lugar en los 30 días anteriores a la aleatorización; o bien, el sujeto no se ha estabilizado desde una recidiva anterior previa a la aleatorización.
- Participación actual o previa en estudios de fármacos en investigación en los 90 días anteriores a la selección del estudio o 5 veces la semivida el compuesto, lo que tenga mayor duración.
- Antecedentes o indicios de edema macular en la evaluación oftalmológica.
- Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o insuficiencia cardíaca descompensada en los últimos 6 meses.
- Bloqueo AV de segundo o tercer grado tipo Mobitz II o síndrome del seno enfermo, bradicardia sintomática, síncope recurrente o apnea del sueño grave no tratada.
- Intervalo QTc corregido inicial (fórmula de Fridericia [QTcF] o de Bazett [QTcB]) ?470 ms en mujeres y ?450 ms en varones.
- Tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., procainamida, quinidina, ajmalina, disopiramida) o de clase III (amiodarona, bretilio, dofelitide, sotalol, ibulitide o azilimide).
- Tratamiento actual con fármacos que ralentizan la frecuencia cardíaca (p. ej., betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio que ralentizan la frecuencia cardíaca, tales como diltiazem, verapamilo o digoxina).
- Hipertensión no controlada con medicamentos con receta.
NOTA: Véase otros criterios de exclusión en el protocolo
Criterios de exclusión para pacientes sanos:
- Un nivel de claustrofobia que no permita generar imágenes fiables por RMN.
- Antecedentes de otras enfermedades graves como trastornos neurológicos, según lo determine el investigador.
- Presencia de un dispositivo de metal que se pueda ver afectado por una RMN (p. ej., cualquier tipo de implante magnético, mecánico o electrónico, marcapasos, grapas de aneurisma o desfibrilador automático implantable) o cuerpos extraños posiblemente ferromagnéticos (astillas o fragmentos de metal u otros objetos de metal) que podrían ser contraindicaciones para las RMN
NOTA: Véase otros criterios de exclusión en el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the cumulative number of ?6-month confirmed T1-hypointense lesions (i.e., PBH) arising from new on-treatment T1-Gd+ lesions. |
| El criterio de valoración principal del estudio es el número acumulado de lesiones hipointensas en T1 confirmadas durante ?6 meses (p. ej., PBH) resultantes de lesiones Gd+ en T1 nuevas en tratamiento |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 4, 8, 12, 16, 20, 24, 52 |
| Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of this study are the follwoing:
? MRI endpoints:
o Cumulative number of new T1-Gd+ lesions .
o Change in total T1-hypointense and total T2-hyperintense lesion volumes.
o Cumulative number of new or enlarging T2 lesions.
? Proportion of subjects with NEDA according to the following definition:
o No relapses.
o No 12-week confirmed disability progression based on EDSS.*
o No new T1-Gd+ lesions on brain MRI.
o No new or enlarging T2-hyperintense lesions.
? Time to first relapse, cumulative risk of relapses and time to complete recovery from first relapse. **
? Change in information processing speed as measured by the SDMT from baseline to Week 24 and Week 52.
* Increase of 1.0 or more on the EDSS from a baseline score of 1.0 or more, or an increase of 1.5 or more from a baseline score of 0 that was sustained for 12 weeks (progression could not be confirmed during a relapse).
** 12-week confirmed complete Expanded Disability Status Scale (EDSS) recovery from first on-treatment relapse is defined as an EDSS score that is equal to or lower than the last pre-relapse EDSS score and sustained for at least 12 week |
Los criterios de valoración secondarios del estudio son los siguientes:
? Criterios de valoración de las RMN:
o Número acumulado de lesiones Gd+ en T1 nuevas.
o Cambio en los volúmenes totales de las lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2.
o Número acumulado de lesiones en T2 nuevas o aumentadas.
? Proporción de sujetos con NEDA según los parámetros siguientes:
o Sin recidivas.
o Sin progresión de la discapacidad de 12 semanas confirmada según la EDSS.*
o Ausencia de lesiones Gd+ en T1 nuevas en las RMN cerebrales.
o Ausencia de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o aumentadas.
? Tiempo hasta la primera recidiva, riesgo acumulado de recidivas y tiempo hasta la recuperación completa de la primera recidiva. **
? Cambio en la velocidad de procesamiento de la información según el SDMT desde el inicio hasta la semana 24 y la semana 52
* Aumento de 1,0 puntos o más en la EDSS en una puntuación inicial de 1,0 o más, o aumento de 1,5 puntos o más en una puntuación inicial de 0 que se ha mantenido durante 12 semanas (la progresión no se ha podido confirmar durante una recidiva).
** Una recuperación completa de 12 semanas confirmada por la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) desde la primera recidiva con tratamiento se define como una puntuación en la EDSS igual o inferior que la última puntuación en la EDSS anterior a la recidiva que se han mantenido durante al menos 12 semanas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 4, 8, 12, 16, 20, 24, 52 |
| Semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
