| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Non-Squamous, Non-Small Cell Lung Cancer |
| Előrehaladott nemlaphámsejtes, nem-kissejtes tüdőrák |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pemetrexed in combination with TH-302 as determined by overall survival (OS) in patients with advanced non-squamous NSCLC in the second-line chemotherapy setting compared with pemetrexed in combination with placebo |
A teljes túlélést alapul véve kiértékelni a TH-302-vel kombinációban adott pemetrexed hatékonyságát előrehaladott nem-laphámsejtes NSCLC betegekben
másodvonalbeli kemoterápiás elrendezésben, összehasonlítva a placebóval kombinációban adott
pemetrexeddel |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the safety of pemetrexed in combination with TH-302 compared with pemetrexed in combination with placebo in this setting
2. To evaluate the anti-tumor activity of pemetrexed in combination with TH-302 as determined by progression-free survival (PFS) and response rate (RR) compared with pemetrexed in combination with placebo
3. To investigate the pharmacokinetics of TH-302 and Br-IPM in this patient population
4. To explore and compare quality of life and derive health state utilities as measured by the EQ-5D-5L and to compare time to symptomatic progression as measured by the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) in patients treated with pemetrexed in combination with TH-302 and pemetrexed in combination with placebo |
1.Ugyanebben az elrendezésben felmérni a TH-302-vel
kombinációban adott pemetrexed biztonságosságát,
összehasonlítva a placebóval kombinációban adott
pemetrexeddel
2. A progressziómentes túlélés (Progress Free Survival – PFS) és a válaszarány (Response Rate – RR) alapján kiértékelni a TH-302-vel kombinációban adott pemetrexed tumorellenes aktivitását, összehasonlítva a placebóval kombinációban adott pemetrexeddel
3. Megvizsgálni a TH-302 és a Br-IPM farmakokinetikáját ugyanebben a betegpopulációban.
4.Az EQ-5D-5L kérdőív alapján feltárni és összehasonlítani az életminőséget, valamint levezetni az egészségnyereséget, továbbá az LCSS alapján összehasonlítani a szimptomatikus progresszióig eltelt időt a TH-302-vel kombinált pemetrexeddel, valamint placebóval kombinált
pemetrexeddel kezelt betegek között |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥ 18 years of age.
2. Ability to understand the purposes and risks of the trial and has signed a written informed consent form approved by the investigator’s IRB/EC
3. Histologically or cytologically confirmed stage IIIB or IV (AJCC/UICC 7th edition) NSCLC with non-squamous histology (mixed histology allowed if all components are consistent with NSCLC)
4. Recurrent or progressive disease after one prior platinum-based non-pemetrexed chemotherapy treatment for advanced disease with or without maintenance
a. Neoadjuvant/adjuvant cytotoxic chemotherapy initiated < 12 months prior to study randomization will be counted as one prior treatment
b. Neoadjuvant/adjuvant cytotoxic chemotherapy initiated ≥ 12 months prior to study randomization will not be counted as one prior chemotherapy treatment
c. Use of targeted agents (e.g., monoclonal antibodies or kinase inhibitors) will not be counted as a prior chemotherapy treatment
5. Patients must have been tested for EGFR-activating mutations, and if negative, ALK rearrangements, and if identified have received treatment with a targeted tyrosine kinase inhibitor (e.g., erlotinib, crizotinib).
6. Measurable disease according to RECIST 1.1
7. ECOG performance status 0-1
8. Life expectancy of ≥ 3 months
9. Resolution to Grade ≤ 1 Adverse Events, of all clinically significant toxic effects of prior therapy (e.g. radiation therapy, maintenance therapy, biopsy procedure; surgery)
10. Adequate hematologic, hepatic, and renal function
a. Hemoglobin ≥10 g/dl
b. Neutrophils ≥1,500/mm3 (not requiring G-CSF support)
c. Platelets ≥ 100,000/mm3
d. Bilirubin <1.5 x ULN (except for patients with Gilbert syndrome)
e. AST and/or /ALT ≤ 5 ULN
f. Creatinine clearance ≥ 45mL/min (Cockcroft-Gault)
11. QTc interval of ≤ 450 msec (males) or 470 msec (females) calculated according to Fridericia’s formula (QTc = QT/RR0.33; RR=RR interval)
12. If the patient has reproductive potential, must either be postmenopausal for more than 1 year, surgically sterile, or using effective contraception and agrees to use adequate birth control according to institutional standards during the study period and for up to 6 months after the last dose of study medication.
13. Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test, whichever is considered standard by the institution. |
1. ≥ 18 éves férfiak és nők.
2. Képes megérteni a vizsgálat céljait és kockázatait, és aláírta az illetékes etikai bizottság által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt IIIB vagy IV stádiumú (AJCC/UICC 7. kiadás szerint) NSCLC nem-laphámsejtes hisztológiával (a vegyes hisztológia megengedett, amennyiben minden komponens konzisztens az NSCLC-vel)
4.Visszatérő vagy progrediáló betegség egy korábbi platinaalapú, nem pemetrexeddel végzett, előrehaladott betegségre adott kemoterápiás kezelést követően, fenntartó terápiával vagy anélkül
· Az olyan neoadjuváns/adjuváns citotoxikus kemoterápia, amelyet < 12 hónappal a vizsgálatba történő randomizálás előtt indítottak, 1 korábbi kezelésnek számít
· Az olyan neoadjuváns/adjuváns citotoxikus kemoterápia, amelyet ≥ 12 hónappal a vizsgálatba történő randomizálás előtt indítottak, nem tekinthető 1 korábbi kemoterápiás kezelésnek
· Célzottan ható szerek (pl. monoklonális antitestek vagy kinázgátlók) használata nem tekinthető 1 korábbi kemoterápiás kezelésnek
5. A beteget EGFR-aktiváló mutációra kell szűrni, és ha ez negatív, úgy ALK átrendeződésre is, és amennyiben mutáció igazolódott, már kapnia kellett célzott tirozinkináz gátló (pl. erlotinib, krizotinib) kezelést .
6. Mérhető betegség RECIST 1.1 szerint
7.ECOG teljesítmény státusz: 0-1
8.Várható túlélés ≥ 3 hónap
9.Minden korábbi terápiából (pl. sugárterápia, fenntartó terápia, biopsziás eljárás, műtéti beavatkozás) származó, klinikailag szignifikáns toxikus hatás megoldódott és jelenleg legfeljebb Grade 1 nemkívánatos eseménynek (AE) minősül
10. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció
· Hemoglobin ≥10 g/dl
· Neutrofilek ≥1,500/mm3 (G-CSF támogatás nélkül)
· Vérlemezkék ≥ 100,000/mm3
· Bilirubin <1.5 x normálérték felső határa (kivéve Gilbert
szindrómás betegeknél)
· AST és/vagy /ALT ≤ 5 x normálérték felső határa
· Kreatinin clearance ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault)
11. QTc intervallum ≤ 450 msec (férfiaknál) és 470 msec (nőknél) a Fridericia korrekciós képlet szerint kiszámítva (QTc =
QT/RR 0.33; RR=RR intervallum)
12.Ha a beteg fogamzóképes: vagy több mint 1 éve posztmenopauzás életszakaszban van, vagy műtétileg sterilizálták, vagy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik, hogy a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati készítmény utolsó dózisát követően további 6 hónapig az intézményben előírtaknak megfelelő fogamzásgátlást fog alkalmazni.
13. Fogamzóképes nőbetegek esetén szükséges egy negatív eredményű szérumból vagy vizeletből végzett terhességi teszt, annak megfelelően, hogy az intézményben melyik a standard eljárás |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of small cell carcinoma of the lung, squamous cell carcinoma of the lung or NSCLC NOS (not otherwise specified)
2. Prior therapy with pemetrexed
3. Inability or unwillingness to take folic acid, vitamin B12 supplementation or corticosteroids
4.Inability of patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance 45 to 79 mL/min) to discontinue non-steroidal anti-inflammatory drugs for 5 days (long half-life) or for 2 days before pemetrexed dosing and until 2 days after pemetrexed dosing.
5. Leptomeningial disease or any untreated or symptomatic brain metastases, unless the following criteria are met:
a. Brain metastases are stable and have been previously treated with either whole-brain radiotherapy or gamma-knife surgery
b. Steroids are currently not required and more than 14 days since last steroid treatment
6. Symptomatic pleural effusion (> CTCAE Grade 1 dyspnea) that is not amenable to drainage
7. Treatment with other systemic anticancer therapy within 4 weeks prior to the first dose of study medication
8. Treatment with full field radiation therapy within 4 weeks or limited field radiation therapy within 2 weeks prior to the first dose of study medication
9. Major surgery within 4 weeks or minor surgery within 2 weeks prior the first dose of study medication
10. Elective or a planned major surgery while on study treatment
11. Radiation therapy to greater than 25% of the bone marrow
12. Clinically significant active infection (e.g. tuberculosis, viral hepatitis, HIV)or prior vaccination against yellow fever.
13. Any other serious uncontrolled medical disorders or psychological conditions that may interfere with study conduct including but not limited to: clinically significant active infection (e.g., tuberculosis, viral hepatitis, HIV), recent (within 6 months) myocardial infarction or unstable angina, unstable arrhythmia, poorly-controlled hypertension or diabetes, or psychiatric condition or history of drug abuse that may interfere with the patient’s ability to follow study procedures
14. Patients with a previous malignancy within the past 3 years are excluded other than curatively treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, early gastrointestinal or bladder cancer by endoscopic resection, in situ carcinoma of the cervix, or any cured cancer that is considered to have no impact on PFS and OS for the current NSCLC diagnosis.
15. Pregnant or breast feeding
16. Patients who are taking medications that prolong QT interval and have a risk of Torsades de Pointes (Appendix F) or who have a history of long QT syndrome
17. Patients who are taking medications that are strong inducers or inhibitors of CYP3A4 (Appendix E)
18. History of hypersensitivity reaction to any of the study treatment components, including polysorbate 80
19.Concurrent participation in another clinical trial or study |
1. A diagnózis kissejtes tüdőcarcinoma, laphámsejtes tüdőcarcinoma, vagy NSCLC k.m.n. (külön megnevezés nélkül).
2. Korábbi kezelés pemetrexeddel
3. A beteg nem képes vagy nem hajlandó folsavat, B12 vitaminpótlást vagy kortikoszteroidokat szedni
4. Az enyhe, vagy közepes vese elégtelenségben szenvedő beteg (kreatinin clearance 45 - 79 ml/perc) nem képes elhagyni a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazását a pemetrexed beadását megelőző 5 (hosszú felezési idő esetén) vagy 2 napban, valamint a pemetrexed beadását követő 2 napban.
5.Leptomeningeális betegség, vagy kezeletlen szimptomatikus agyi áttét, kivéve, ha a beteg megfelel az alábbi kritériumoknak:
· Az agyi metasztázisok stabilak, és korábban már kezelték őket a teljes agyat érintő radioterápiával, vagy gammakéses sugársebészeti eljárással
· A betegnek jelenleg nincs szüksége szteroid kezelésre,
legalább 14 nap telt el a legutóbbi szteroid kezelése óta
6. Szimptomatikus pleurális effúzió (> CTCAE grade 1 diszpnoé) amely nem csapolható le
7. Más szisztémás daganatellenes terápiával történő kezelés a
vizsgálati készítmény első dózisának beadását megelőző 4 héten belül
8.Teljes mezős sugárterápia a vizsgálati készítmény első dózisának beadását megelőző 4 héten belül, vagy szűkített mezős sugárterápia a vizsgálati készítmény első dózisának beadását megelőző 2 héten belül
9. Nagyobb műtéti beavatkozás a vizsgálati készítmény első dózisának beadását megelőző 4 héten belül, vagy kisebb műtéti beavatkozás a vizsgálati készítmény első dózisának beadását megelőző 2 héten belül
10. Elektív vagy tervezett nagyobb műtéti beavatkozás a vizsgálati
kezelés ideje alatt
11.A csontvelő 25%-nál nagyobb részét érintő sugárterápia
12.Klinikailag szignifikáns aktív fertőzés (pl. tuberkulózis, vírusos hepatitis, HIV)vagy előzetes sárgaláz elleni oltás.
13. Bármely egyéb súlyos, nem kontrollált egészségügyi rendellenesség, vagy pszichológiai állapot, amely megzavarhatja a vizsgálat elvégzését, egyebek mellett beleértve az alábbiakat: klinikailag szignifikáns aktív fertőzés (pl.
tuberkulózis, vírusos hepatitis, HIV) nemrég (6 hónapon belül)
bekövetkezett miokardiális infarktus vagy instabil angina, instabil szívritmuszavar, gyengén kontrollált magas vérnyomás vagy diabétesz, vagy olyan pszichiátriai állapot, vagy a betegkórtörténetében szereplő gyógyszer/kábítószer használat amely negatívan befolyásolhatja a beteg abbéli képességét, hogy betartsa a vizsgálati folyamatokat
14. Bármely egyéb jelenleg is aktív rosszindulatú betegség, kivéve a megfelelően kezelt basalsejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy a preinvazív méhnyak karcinómát. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében az NSCLC-től eltérő egyéb rosszindulatú betegség található, alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, feltéve, hogy legalább 3 éve gyógyultnak minősülnek az adott betegségből
15. Terhes vagy szoptató nőbeteg
16.A beteg olyan gyógyszert szed, amely nyújtja a QT intervallumot, és esetében fennáll a Torsades de Pointes kockázata (lásd F Melléklet) vagy a kórtörténetében hosszú QT szindróma szerepel
17. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amely a CYP3A4 erős induktora vagy inhibitora (lásd E melléklet)
18.A kórtörténetben szereplő túlérzékenységi reakció a vizsgálati készítmény összetevői bármelyikére, beleértve a poliszorbát-80-at is
19.A beteg egyidejűleg másik klinikai vizsgálatban is részt vesz |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is overall survival. |
| Teljes túlélés |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint, overall survival (OS), is event based and will occur after 321 deaths. This is projected to occur approximately 15 months after the last patient is enrolled. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| RECIST 1.1 will be used to determine progression-free survival, objective tumor response, stable disease or better rate and duration of response. |
Progressziómentes túlélés
Válaszarány |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival and overall response (secondary endpoints) data may mature sooner than OS data, however, both analyses will be performed with the same cut-off point as the OS data. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Pemetrexed+TH-302 vs Pemetrexed +Placebo |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit including survival follow-up assessments. |
| Utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
