E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Analgesia, sedation. |
Analgesia, sedación. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Analgesia, sedation. |
Analgesia, sedación. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
-Study the pharmacokinetics of fentanyl in patients aged from 1 month to 16 years admitted to the Pediatric Intensive Care Unit (PICU) receiving fentanyl as an analgesic/sedative agent. -Analyze the role of those factors that may play an important role in the pharmacokinetic variability associated with fentanyl in the study population. |
-Estudiar la farmacocinética de fentanilo en pacientes de entre 1 mes y 16 años de edad ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) que reciban fentanilo como agente analgésico/sedante. -Analizar el papel de aquellos factores que puedan jugar un papel importante en la variabilidad cinética asociada a fentanilo en la población del estudio. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Identify, between physiological parameters monitored in the PICU, a marker of efficacy that may be related to the degree of analgesia and sedation, through the development of pharmacostatistical models (eg, pharmacokinetic-pharmacodynamic type, PK/PD). -Exploratory Objective: Study the possible influence of the concentration of plasma proteins on the pharmacokinetics of fentanyl |
-Identificar entre los parámetros fisiológicos monitorizados en la UCIP, un marcador de eficacia que pueda estar relacionado con el grado de analgesia y sedación, a través del desarrollo de modelos farmacoestadísticos (por ejemplo, de tipo farmacocinético-farmacodinámico, FC/FD). -Objetivo exploratorio: Estudiar la posible influencia de la concentración de proteínas plasmáticas sobre la farmacocinética de fentanilo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent signed by parents or legal guardians. 2. Patients between 28 days and 16 years of age admitted to the PICU of Gregorio Marañón Hospital. 3. Treatment with iv fentanyl with analgesic or sedatives purposes, or with other indications by facultative prescription. 4. First stage of fentanyl treatment following the sedoanalgesia protocol of the PICU of the Gregorio Marañón Hospital. |
1. Consentimiento informado firmado por los progenitores o tutores legales. 2. Pacientes de entre 28 días y 16 años de edad ingresados en la UCIP del Gregorio Marañón. 3. Tratamiento con fentanilo iv con fines analgésicos, sedantes u otras indicaciones por prescripción facultativa. 4. Primer ciclo de tratamiento con fentanilo dentro del protocolo de sedoanalgesia de la UCIP del Gregorio Marañón. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Sepsis. 2. Liver failure. 3. Renal replacement therapy. 4 Hypersensitivity to fentanyl or opioids in general. |
1. Sepsis. 2. Fallo hepático. 3. Terapia sustitutiva renal . 4. Hipersensibilidad a fentanilo u opioides en general. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Step 1: Determination of the basic population pharmacokinetic model. First, the basic population pharmacokinetic model (compartmental analyses) that best describes the temporal evolution of the plasma concentrations of fentanyl in the population is selected. The following parameters from the data of plasma concentration measured in this study will be estimated: - V1: Distribution volume of the drug in the central compartment of the body (Units: L) -CL: Systemic clearance: central compartment volume that is cleared of drug per time unit (units: L / h) -V2: Distribution volume of the drug in the peripheral compartment of rapid distribution (Units: L) -V3: Distribution volume of the drug in the peripheral compartment of slow distribution (Units: L) -CLd1-2: Disribution clearance or intercompartmental clearance between the central compartment and the peripheral compartment of rapid distribution (Units: L / h) -CLd1-3: Disribution clearance or intercompartmental clearance between the central compartment and the peripheral compartment of slow distribution (Units: L / h)
Step 2: Selection of predictor variables. At this level, the relationship between pharmacokinetic parameters and possible predictors thereof will be evaluated. The influence of potential covariates on model parameters will be evaluated, including at least the following covariates: - Age - Weight - Height - Gender - Alkaline Phosphatase - ALT (Alanine transaminase) - AST (aspartate aminotransferase) - GGT (gamma-glutamyl transpeptidase) - Albumin - Bilirubin - Creatinine - Urea - Total Proteins - Prior and Concomitant Medication |
Etapa 1: Determinación del modelo farmacocinético poblacional básico. En primer lugar, se seleccionará el modelo farmacocinético poblacional básico (análisis compartimental) que mejor describa la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de fentanilo en la población. Se estimarán los siguientes parámetros a partir de los datos de concentraciones plasmáticas medidos en el presente estudio: - V1: Volumen de distribución del fármaco en el compartimento central del organismo (Unidades: L) -CL: Aclaramiento sistémico: volumen del compartimento central que es aclarado de fármaco por unidad de tiempo (Unidades: L/h) -V2: Volumen de distribución del fármaco en el compartimento periférico de distribución rápida (Unidades: L) -V3: Volumen de distribución del fármaco en el compartimento periférico de distribución lenta (Unidades: L) -CLd1-2: Aclaramiento de distribución o aclaramiento intercompartimental entre el compartimento central y el compartimento periférico de distribución rápida (Unidades: L/h) -CLd1-3 Aclaramiento de distribución o aclaramiento intercompartimental entre el compartimento central y el compartimento periférico de distribución lenta (Unidades: L/h)
Etapa 2: Selección de las variables predictoras. A este nivel, se procederá a evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos y las posibles variables predictoras de los mismos. Para ello, la influencia de potenciales covariables sobre los parámetros del modelo será evaluada, incluyendo como mínimo las siguientes covariables: - Edad - Peso - Altura - Género - Fosfatasa Alcalina - ALT (Alanina transaminasa) - AST (Aspartato aminotransferasa) - GGT (gamma-glutamil transpeptidasa) - Albúmina - Bilirrubina - Creatitnina - Urea - Proteínas totales - Medicación previa y concomitante |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- A baseline sample at the patient's arrival to the PICU. - A sample after the loading dose (in the first 5 minutes). Only possible in patients who do not arrive at the PICU with the fentanyl infusion started. - A sample during the first 24 hours of infusion. - A daily sample during the time that continuous infusion with fentanyl is prolonged. - After completion of the infusion of fentanyl, the following samples will be taken: * A sample within 8 hours after completion of the infusion. * A sample between 8 and 16 hours after the end of infusion. * A sample between 16 and 24 hours after completion of the infusion. * A simple between 24 and 48 hours after infusion. * A sample between 48 and 72 hours after completion of the infusion (only if the child continues admitted to the PICU) |
- 1 una muestra basal a la llegada del paciente a la UCIP. - 1 muestra tras la dosis de carga (en los 5 primeros minutos ). Únicamente en aquellos pacientes que no lleguen a la UCIP con la perfusión de fentanilo iniciada. - 1 muestra durante las primeras 24 h de infusión. - 1 muestra diaria durante el tiempo que se prolongue la infusión con fentanilo. - Tras la finalización de la infusión de fentanilo, se tomarán las siguientes muestras: *1 muestra en las 8 primeras horas tras finalizar la infusión. *1 muestra entre 8 y 16 h tras finalizar la infusión. *1 muestra entre 16 y 24 h tras finalizar la infusión. *1 muestra entre 24 y 48 h tras finalizar la infusión. *1 muestra entre 48 y 72 h tras finalizar la infusión (únicamente si el niño sigue ingresado en la UCIP). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacodynamic analysis The model that commonly best fits the effects of opioid drugs corresponds with a sigmoid model of maximum effect (Emax). However, the pharmacological effects of opioids generally show a delay with respect to the plasma concentration, being necessary to introduce what is known as the effect compartment model. The parameters that include this type of model are summarized below: -Ke0: Equilibrium constant between the plasma compartment and the effect compartment or biophase (units: h-1) -t1/2Ke0: Equilibrium half-life between the plasma compartment and the effect compartment or biophase (units: h) - CE50: Plasma concentration that produces 50% of the maximum effect (Units: ng / mL) - Emax: Maximum effect for that particular drug (%) -?: Hill constant or slope of the sigmoidal curve
At least, the following variables as potential markers of clinical effect (effective and / or toxic) will be scanned: - Heart rate - Scheduled Respiratory rate - Spontaneous Respiratory rate - Peak pressure - Positive end-expiratory pressure (PEEP) - Saturation transcutaneous - Brain Saturation (cerebral oximetry) - BIS - EEG suppression rate - Conductance - Electromyogram - Scale COMFORT sedation, analgesia Scale - Withdrawal: Sophia Scale |
Análisis Farmacodinámico El modelo que mejor ajusta normalmente los efectos de los fármacos opiáceos se corresponde con un modelo sigmoide de efecto máximo (Emax). Sin embargo, los efectos farmacológicos de los opiáceos muestran por lo general un retraso con respecto a las concentraciones plasmáticas, siendo necesario introducir lo que se conoce como modelo del compartimento del efecto. Los parámetros que comprenden este tipo de modelos se resumen a continuación: - Ke0: Constante de equilibrio entre el compartimento plasmático y la biofase o compartimento del efecto (Unidades: h-1) - t1/2Ke0: Semivida de equilibrio entre el compartimento plasmático y la biofase o compartimento del efecto (Unidades: h) - CE50: Concentración plasmática que produce el 50% del efecto máximo (Unidades: ng/mL) - Emax: Efecto máximo para ese fármaco concreto (%) - ?: Constante de Hill o pendiente de la curva sigmoidea
Se explorarán al menos las siguientes variables como posibles marcadores clínicos de efecto (eficaz y/o tóxico). - Frecuencia cardíaca - Frecuencia respiratoria programada - Frecuencia respiratoria espontánea - Pico de presión - Presión positiva espiratoria final (PEEP) - Saturación transcutánea - Saturación cerebral (oximetría cerebral) - BIS - Tasa de supresión del EEG - Conductancia - Electromiograma - Escala de sedación de COMFORT, Escala de analgesia - Síndrome de abstinencia: Escala Sophia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the study |
A lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will finish when it is considered that the number of subjects needed to achieve the objectives have been involved, and it will be determined by interim analyses. This will allow to recruit the minimum number of necessary individuals due to the type of study population. |
El estudio finalizará cuando se considere que han participado los voluntarios necesarios para alcanzar los objetivos del mismo, y esto se ira determinando mediante análisis intermedios. Esto permitirá reclutar el mínimo número de individuos necesarios debido al tipo de población del estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |