| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cushing's disease |
| Enfermedad de Cushing |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cushing's disease |
| Enfermedad de Cushing |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the complete response rate at the end of the 8-week period of randomized withdrawal (Week 34) between patients randomized to continued LCI699 therapy vs. placebo. |
| Comparar la tasa de respuesta completa al final del periodo de 8 semanas de retirada aleatorizada (Semana 34) entre pacientes aleatorizados a terapia continua con LCI699 frente a placebo, comparando la proporción de pacientes aleatorizados en cada brazo con: mUFC ? LSN al final de las 8 semanas de retirada aleatorizada (Semana 34), y no fueron retirados ni se les aumentó la dosis de LCI699 por encima del nivel a la semana 26 durante el periodo de retirada aleatorizada |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the complete response rate at the end of individual dose-titration and treatment with LCI699 in the initial single-arm, open label period (Week 24).
1. Compare the time-to-last control of mUFC during the randomized withdrawal period between patients randomized to continued LCI699 therapy and placebo.
2. Assess the complete, partial, and overall response rate at Week 12, Week 24 and Week 48.
3. Assess the change in mUFC during the core and extension periods of the study.
4. To assess the change in cardiovascular-related parameters associated with Cushing?s disease during the core period of the study.
5. Change in Patient-Reported Outcomes (Health- Related Quality of Life) during the core period of the study
6. Change from baseline in the physical features of Cushing?s disease by photography at Week 12, 24, 34, and 48.
7. Percent change from baseline in bone mineral density by DEXA scan at the lumbar spine and total hip at Week 48.
Other objectives may apply. |
| - Evaluar la tasa de respuesta completa al final de la titulación de dosis individual y del tratamiento con LCI699 en el periodo abierto de brazo único inicial (Semana 24), evaluando la proporción de pacientes incluidos con mUFC ? LSN en la Semana 24 y que no se les aumentó la dosis por encima del nivel establecido en la Semana 12 entre la Semana 13 y la Semana 24. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained before any assessment is performed.
2. Male or female patients aged 18 - 75 years
3. Patients must have confirmed Cushing?s Disease that is persistent or recurrent as evidenced by:
a. mUFC > 1.5 x ULN (Mean of three 24-hour urine samples collected within 14 days)
b. Morning plasma ACTH above lower limit of normal
c. Confirmation of pituitary source of excess ACTH is defined by any of the following three criteria:
1. MRI confirmation of pituitary adenoma > 6 mm; OR
2. bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS) with either CRH or DDAVP
stimulation for patients with a tumor ? 6mm. The criteria for a confirmatory
BIPSS test are any of the following:
? Pre-dose central to peripheral ACTH gradient > 2;
? Post-dose central to peripheral ACTH gradient > 3 after either CRH or DDAVP
stimulation; OR
3. histopathologic confirmation of an ACTH-staining adenoma in patients who have had prior pituitary surgery.
Additional inclusion criteria as per full protocol may apply. |
?Los pacientes deben tener Enfermedad de Cushing confirmada que es persistente o recurrente evidenciada por:
A.mUFC > 1,5 x LSN (Media de tres muestras de orina de 24 horas recogidas en un plazo de 14 días)
B.ACTH en plasma de la mañana por encima del límite superior de normalidad
C.La confirmación de origen pituitario del exceso de ACTH se define por alguno de los tres criterios siguientes:
(1) confirmación por RM de adenoma pituitario > 6 mm; O
(2) muestreo del seno petroso inferior bilateral (BIPSS) con estimulación CRH o DDAVP para pacientes con un tumor ? 6 mm. Los criterios para una prueba BIPSS confirmatoria son cualquiera de los siguientes:
?Gradiente de ACTH central a periférico pre-dosis > 2;
?Gradiente de ACTH central a periférico post-dosis > 3 tras estimulación CRH o DDAVP; O
(3) confirmación histopatológica de un adenoma con tinción de ACTH en pacientes que habían seguido cirugía pituitaria previa.
?Los pacientes con historia de cirugía pituitaria previa deben ser al menos 30 días post-cirugía para ser elegibles para inclusión en este estudio
?Los pacientes que recibieron terapia sustitutiva con glucocorticoides post-operación deben haber suspendido dicha terapia durante al menos una semana (5 vidas medias) antes de la selección.
?Los pacientes con enfermedad de Cushing de novo pueden ser incluidos solo si no se consideran candidatos para cirugía (p.e., malos candidatos a cirugía, tumores no accesibles quirúrgicamente, pacientes que rechazan seguir un tratamiento quirúrgico, o tratamiento quirúrgico no disponible)
?Los pacientes con historia de irradiación pituitaria pueden ser incluidos, siempre que hayan pasado al menos 3 años desde el momento de la irradiación al momento de la inclusión en este estudio.
?Se permite un lavado de la terapia farmacológica actual a los pacientes para cumplir estos criterios de entrada si tienen un diagnóstico conocido de enfermedad de Cushing. Deben completarse los siguientes periodos de lavado antes de realizar las evaluaciones de eficacia basales:
A.Inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, metirapona): 1 semana
B.Pasireotida s.c. u octreotida s.c. (formulación de liberación inmediata): 1 semana
C.Agonistas de la dopamina (p.e., cabergolina), o agonistas PPAR-gamma (p.e., rosiglitazona, pioglitazona): 4 semanas
D.Mifepristona o Lanreotida SR: 4 semanas
E.Octreotida LAR, Pasireotida LAR y Lanreotida Autogel®: 14 semanas
F.Mitotano: 6 meses
G.Otra terapia experimental: al menos 5 vidas medias o 30 días, lo que sea más largo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of other investigational drugs at the time of enrollment, or within 30 days or 5 halflives at the time of enrollment, whichever is longer; or longer if required by local regulations, and for any other limitation of participation in an investigational trial based on local regulations.
2. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
3. Patients with risk factors for QTc prolongation or Torsade de Pointes, including: patients with a baseline QTcF > 470ms, personal or family history of long QT syndrome, or concomitant medications known to prolong the QT interval, hypokalemia, hypocalcaemia, or hypomagnesemia.
4. Pregnant or nursing (lactating) women.
Additional exclusion criteria as per full protocol may apply. |
?Pacientes con factores de riesgo para prolongación QTc o Torsade de Pointes, incluyendo: pacientes con un QTcF basal > 470 mseg, historia personal o familiar de síndrome QT largo, o medicaciones concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT, hipopotasemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia.
?Pacientes con compresión del quiasma óptico, para excluir los pacientes con un tumor que causa compresión del quiasma que precisa cirugía.
?Pacientes con conocido síndrome heredado como causa de hiper-secreción hormonal (es decir, Complejo Carrey, síndrome McCune-Albright, MEN-1, AIP).
?Pacientes con síndrome de Cushing debido a secreción de ACTH ectópica o síndrome de Cushing independiente de ACTH (adrenal).
?Pacientes a quienes se haya realizado cirugía mayor en el mes previo a la selección.
?Pacientes hipertensivos con presión arterial no controlada definida como PAS > 180 y/o PAD > 100.
?Pacientes diabéticos con diabetes mal controlada evidenciado por HbA1c > 9 %.
?Pacientes que no son eutiroideos a nivel bioquímico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of randomized patients in each arm with: mUFC ? ULN at the end of 8 weeks of randomized withdrawal (Week 34), and were neither discontinued, nor had LCI699 dose increase above the level at week 26 during the randomized withdrawal period. |
| Proporción de pacientes asignados al azar en cada brazo con: muFc ? LSN al final de las 8 semanas de la retirada aleatorizada (Semana 34), y tampoco habían discontinuado, ni había aumentado la dosis LCI699 por encima del nivel en 26 semanas durante el período de retirada aleatorizada. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 34 (8 weeks) |
| Semana 34 (8 semanas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
key secondary:
Proportion of enrolled patients with mUFC ? ULN at Week 24 and had no dose increase above the level established at Week 12 between Week 13 and Week 24.
Other secondary:
1. Time-to-last control of mUFC, which is defined as the time (in days) from
randomization to the last mUFC collection that was ? ULN before early
discontinuation or completion of randomized withdrawal period, whichever is earlier
2. ? Complete response rate: proportion of enrolled patients with mUFC ? ULN
at Week 12, Week 24 and Week 48.
? Partial response rate: proportion of enrolled patients with > 50% reduction
from baseline in mUFC, but mUFC > ULN) at Week 12, Week 24, and
Week 48.
? Overall response rate: proportion of enrolled patients with mUFC ? ULN or
at least 50% reduction from baseline at Week 12, Week 24, and Week 48.
3. ? Actual and percentage change in mUFC from baseline to each postbaseline
visit during the core and extension at which UFC is collected
? Actual and percentage change in mUFC from the time of randomization (Week 26) to the end of the randomized withdrawal period (Week 34), or the last mUFC measurement prior to early discontinuation, whichever occurs earlier.
4. ? Actual and percentage change from baseline to Week 12, Week 24 and Week 48 in: fasting glucose, HbA1c, fasting lipid profile, blood pressure, body weight, BMI and waist circumference
? Actual and percentage change from the randomization (Week 26) to the end of randomized withdrawal period (Week 34), or the last measurement available prior to early discontinuation, whichever occurs earlier (see bullet above for individual parameters).
5. ? Change in standardized score of CushingQoL, Beck Depression Inventory-II, and EQ-5D-5L, from baseline to Week 24 and Week 48.
? Change in standardized score of CushingQoL, Beck Depression Inventory-II, and EQ-5D-5L, from the randomization (Week 26) to the end of randomized withdrawal period (Week 34), or the last measurement prior to early discontinuation, whichever occurs earlier.
6. Mean change from baseline to Week 12, 24, 34, and 48 in each of the following clinical signs of Cushing?s disease by photography: facial rubor, hirsutism, striae, supraclavicular fat pad, dorsal fat pad, proximal muscle wasting (atrophy), central (abdominal) obesity, and ecchymoses (bruises).
7. Actual and percent change from baseline to Week 48 in bone mineral density as measured by DEXA scan at the lumbar spine and total hip.
Additional secondary endpoints as per full protocol may apply. |
secundaria principal :
Proporción de pacientes incluidos con muFc ? LSN en la semana 24 y que no tenían ningún aumento de la dosis por encima del nivel establecido en la semana 12 entre la semana 13 y la semana 24.
Otros secundarios :
1 .momento del último control de muFc , que se define como el tiempo (en días ) a partir de la aleatorización hasta la última colección muFc que fue ? LSN antes de la interrupción temprana o terminación del período de rinclusión aleatorizado , lo que ocurra primero
2.tasa de respuesta completa: proporción de pacientes reclutados con muFc ? LSN
en la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 .
? La tasa de respuesta parcial: proporción de pacientes reclutados con reducción > 50 % desde el inicio en muFc , pero muFc > LSN) en la Semana 12 , Semana 24, y
Semana 48 .
? La tasa global de respuesta: proporción de pacientes reclutados con muFc ? LSN o reducción de al menos el 50 % del valor basal en la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 .
3 .El cambio real y el porcentaje en muFc desde el inicio hasta cada visita postbaseline durante el núcleo y la extensión a la que se recoge UFC
? El cambio real y el porcentaje en muFc desde el momento de la aleatorización( semana 26) hasta el final del período de espera aleatorio ( Semana 34 ) , o la última medición muFc antes de la interrupción temprana , lo que ocurra antes.
4 ? El cambio real y el porcentaje desde el inicio hasta la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 en : glucosa en ayunas, HbA1c , perfil lipídico en ayunas , presión arterial , el peso corporal , el IMC y la circunferencia de la cintura
? El cambio real y el porcentaje de la asignación al azar (Semana 26 ) hasta el final del período de retirada aleatorizado (Semana 34 ) , o la última medición disponible antes de la interrupción temprana , lo que ocurra antes ( véase el punto anterior para los parámetros individuales ) .
5. Cambio en la puntuación estandarizada de CushingQoL , Beck Depression Inventory -II , y el EQ- 5D- 5L, desde el inicio hasta la semana 24 y la semana 48 .
? Cambio en la puntuación estandarizada de CushingQoL , Beck Depression Inventory -II , y el EQ- 5D- 5L , desde la aleatorización ( semana 26 ) hasta el final del período de retirada aleatorizado (Semana 34 ) , o la última medición antes de la interrupción temprana , lo que ocurra primero .
6. Cambio medio desde el inicio hasta la semana 12 , 24 , 34 y 48 en cada uno de los siguientes signos clínicos de la enfermedad de Cushing por la fotografía : rubor facial, hirsutismo , estrías , cojín de grasa supraclavicular , cojín de grasa dorsal, atrofia muscular proximal (atrofia ) , (abdominal ) la obesidad central , y equimosis ( moretones ) .
7. Cambio real y el porcentaje desde el inicio hasta la semana 48 en la densidad mineral ósea medida por DEXA en la columna lumbar y la cadera total.
Se pueden aplicar criterios de valoración secundarios adicionales como por protocolo completo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary: Week 24
Other secondary:
1. time-to-last control of mUFC
2. Week 12, Week 24, Week 48
3. Start of randomization (Week 26) to End of randomization (Week 34)
4. Week 12, 24 and 48, and Week 26 and 34
5. Week 24 and 48. Week 26 and 34
6. Weeks 12, 24, 34 and 48
7. Change from Baseline to Week 48 |
Clave secundario: Semana 24
Otros secundario:
1. Tiempo de salida al último control de muFc
2. Semana 12, Semana 24, Semana 48
3. Comienzo de la aleatorización (semana 26) hasta el final de la asignación al azar (Semana 34)
4. Semana 12, 24 y 48, y la Semana 26 y 34
5. Semana 24 y 48. Semana 26 y 34
6. Semanas 12, 24, 34 y 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient-Reported Outcomes (Health-Related Quality of Life) |
| Los resultados informados en el paciente (calidad relacionada con la salud de la Vida) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| de un solo brazo, ajuste de la dosis de etiqueta abierta y tratamiento |
| single-arm, open-label dose titration and treatment |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| India |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Completion of the study as a whole (last patient last visit) will occur after all patients have completed all assessments as per Table 7-1 to Table 7-3 (core phase) and Table 7-4 (extension phase) or have discontinued early. |
| La finalización del estudio en su conjunto (último paciente última visita) se producirá después de que todos los pacientes hayan completado todas las evaluaciones según la Tabla 7-1, la Tabla 7-3 (fase de núcleo) y la Tabla 7-4 (fase de extensión), o hyan discontinuado de manera temprana |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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