| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced pancreatic cancer |
| Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced pancreatic cancer |
| Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033604 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of intensified neoadjuvant chemotherapy on conversion rate to resetcability in LAPC. |
| Vergleich der Wirkung intensivierter neoadjuvanter Chemotherapie auf die Konversionsrate zur Resektabilität beim LAPC |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate safety and tolerability of intensified neoadjuvant
chemotherapy
• To assess objective tumour response rate (ORR) to intensified
neoadjuvant chemotherapy
• To assess disease control rate (DCR) after intensified neoadjuvant
chemotherapy
• To assess CA 19-9 change during/after neoadjuvant chemotherapy
• To assess rate of R0 and R1 resections
• To assess rate of grade 3 + 4 pathological responses according to
grading scheme of treatment responses by Evans in resected patients
• To assess relapse-free survival (RFS) and progression-free survival
(PFS)
• To assess 1 year- and 2 year-survival rate, and overall survival
• To assess perioperative morbidity and mortality (within 60 days)
• To compare conversion to resectability as evaluated by means of
imaging procedures with actual conversion to resectability during
exploratory laparotomy |
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intensivierter neoadjuvanter Chemotherapie
• Bestimmung der objektiven Tumoransprechrate auf intensivierte neoadjuvante Chemotherapie
•Bewertung der Krankheitskontrollrate nach intensivierter neoadjuvanter Chemotherapie
• Bestimmung von Änderungen von CA 19-9 während und nach neoadjuvanter Chemotherapie
• Bestimmung der Rate von R0 und R1-Resektionen
• Bestimmung der Rate von pathologischem Ansprechen Grad 3 und 4 gemäß dem Grading Schema für Therapieansprechen bei resezierten Patienten von Evans
• Bestimmung des rezidivfreien Überlebens und des progressionsfreien Überlebens
• Bestimmung der 1-Jahres- und 2-Jahres-Überlebensrate und des Gesamtüberlebens
• Bestimmung der perioperativen Morbidität und Mortalität (innerhalb von 60 Tagen)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adult patients ≥ 18 years and ≤ 75 years of age
- Histologic or cytologic proven ductal adenocarcinoma of the
pancreas (histologic confirmation of diagnosis is preferred)
- No distant metastases
- De novo, treatment-naïve unresectable or borderline resectable
LAPC; evaluation of unresectable and borderline resectable status
based on recommendations in NCCN- Clinical Practice Guidelines in Oncology
“pancreatic adenocarcinoma” version 1.2015. Applicable
criterion/criteria have to be indicated.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status
0 or 1
- Total bilirubin ≤ 2 mg/dL. Patients with a biliary stent may be
included provided that bilirubin level after stent insertion
decreased to ≤ 2 mg/dL and there is no cholangitis.
- Adequate renal, hepatic and bone marrow function
▪ Calculated creatinine clearance ≥ 60 mL/min
according to CKD-EPI formula
▪ AST/GOT and/or ALT/GPT ≤ 3.0 x ULN
▪ PTT ≤ 1.5 x ULN and Quick value ≥ 70%
▪ Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
▪ Haemoglobin ≥ 8g/dL
▪ Platelets ≥ 100 x 109/L
- Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative
pregnancy test within 7 days of the first application of study
treatment and must agree to use effective contraceptive birth control measures (Pearl Index < 1) during the course of the trial and for at least 1 month after last application of study treatment.
A female subject is considered to be of childbearing potential
unless she is age ≥ 50 years and naturally amenorrhoeic for ≥ 2
year, or unless she is surgically sterile.
- Males must agree not to father a child during the course of the trial
and for at least 6 months after last administration of study drugs.
- Signed and dated informed consent before the start of any specific
protocol procedures
- Patient’s legal capacity to consent to study participation |
-Volljährige Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren
-Histologisch oder zytologisch gesichertes duktales Adenokarzinom des Pankreas (histologische Bestätigung der Diagnose bevorzugt)
-Keine Fernmetastasen
-De novo, behandlungsnaives nicht resezierbares oder grenzwertig resezierbares LAPC, Beurteilung der Irresektabilität oder grenzwertigen Resektabilität bezogen auf die Empfehlungen der NCCN (National Comprehensive Cancer Network; Zusammenschluss führender amerikanischer Krebszentren) - Leitlinien für die klinische Praxis in der Onkologie „Adenokarzinom des Pankreas“ in der Version 1.2015. Das diesbezügliche maßgebliche Kriterium muss angeben werden.
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 oder 1
-Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL
Patienten mit einem Gallengangsstent dürfen eingeschlossen werden, sofern der Bilirubinspiegel nach der Stenteinlage auf ≤ 2 mg/dL sinkt und keine Cholangitis vorliegt.
-Ausreichende Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion, definiert als
▪ Serumkreatinin ≤ 1,25 x obere Grenze des Normalbereichs
▪ Nach CKD-EPI Formel errechnete Kreatininclearance ≥ 60 mL/Min
▪ GOT und/oder GPT ≤ 3.0 x obere Grenze des Normalbereichs
▪ PTT ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalbereichs und Quick- Wert ≥ 70%
▪ Leukozytenzahl ≥ 1,5 x 109/L
▪ Hämoglobin ≥ 8g/dL
▪ Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L
-Gebärfähige Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor erster Gabe der Studienmedikation aufweisen und müssen einwilligen, eine wirksame Verhütungsmethode (Pearl Index < 1) während der Studienbehandlung und mindestens einen Monate nach letzter Gabe der Studienmedikation anzuwenden. Eine Frau wird als gebärfähig betrachtet, mit Ausnahme sie ist ≥ 50 Jahre alt und seit mindestens 2 Jahren natürlicherweise amenorrhoisch oder chirurisch sterilisiert.
- Männer müssen einwilligen, während der Studienbehandlung und mindestens 6 Monate nach letzter Gabe der Studienmedikation kein Kind zu zeugen.
-Unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung vor der Durchführung jeglicher studienbedingter Maßnahmen
-Einwilligungsfähigkeit des Patienten für eine Studienteilnahme |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Evidence of distant metastases. In case of radiological suspicion of
peritoneal carcinomatosis or ascites histological or cytological
verification is required e.g. by means of exploratory laparoscopy
- Local relapse of the pancreatic adenocarcinoma prior treated with
surgical resection
- Any previous treatment of the pancreatic carcinoma
- Contraindication for pancreas resection
- Larger surgical interventions within 4 weeks before study
enrolment and/or diagnostic laparotomy with or without
gastroenterostomy and with or without biliodigestive anastomosis
within 2 weeks before first application of study treatment. Wound
healing must be also completed before first application of study
treatment.
- Known chronic diarrhoea
- Peripheral polyneuropathy > grade 1
- Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency
- Medical history of interstitial lung disease (ILD) or pulmonary
fibrosis
- Hypersensitivity against any of the study drugs (nab-paclitaxel,
gemcitabine, oxaliplatin, irinotecan, 5-fluorouracil, folinic acid),
or the ingredients of these drugs
- Active or uncontrolled bacterial, viral, or fungal infection that
requires systemic treatment
- Known HIV- infection or active HBV- or HCV –infection
- Convulsion disorder that requires anticonvulsive treatment
- Clinically significant cardiovascular or vascular disease or
disorder ≤ 6 months before study enrolment (e.g. myocardial
infarction, unstable angina pectoris, chronic heart failure NYHA ≥
grade 2, uncontrolled arrhythmia, cerebral infarction)
- Any other severe concomitant disease or disorder, which could
influence patient’s ability to participate in the study and his/her
safety during the study or interfere with interpretation of study
results e.g. severe hepatic, renal, pulmonary, metabolic, or
psychiatric disorders
- Requirement for concomitant antiviral treatment with sorivudine
or brivudine
- Requirement of immunosuppressive treatment
- Continuing anticoagulant therapy with coumarin derivatives
(treatment with low-molecular weight heparin allowed)
- Continuing abuse of alcohol, drugs, or medical drugs
- Pregnant or breast feeding females
- Participation in any other clinical trial or treatment with any
experimental drug within 28 days before enrolment to the study or
during study participation until the end of treatment visit.
- Previous or concurrent malignant tumor disease other than
underlying tumor disease with the exception of cervical cancer in
situ, adequately treated basal cell carcinoma or squamous cell
carcinoma of the skin, superficial bladder tumors (Ta,Tis, and T1)
or any curatively treated tumors > 5 years prior to enrolment |
-Nachweise von Fernmetastasen. Im Falle des radiologischen Verdachtes einer Peritonealkarzinose oder Vorliegen von Ascites ist histologische oder zytologische Bestätigung erforderlich, z.B. mittels explorativer Laparoskopie
-Lokalrezidiv eines Adenokarzinoms des Pankreas, das zu einem früheren Zeitpunkt chirurgisch reseziert wurde.
-Jede Vorbehandlung des Pankreaskarzinoms
-Kontraindikation für eine Pankreasresektion
-Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss und/oder diagnostische Laparotomie mit oder ohne Gastroenterostomie und mit oder ohne Anlage einer biliodigestiven Anastomose innerhalb von 2 Wochen vor erster Applikation der Studienmedikation. Die Wundheilung muss abgeschlossen sein vor der ersten Gabe der Studienmedikation.
-Bekannter chronischer Durchfall
-Periphere Polyneuropathie > Grad 1
-Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Mangel
-Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenfibrose in der Anamnese
-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff eines der Studienmedikamente (nab-Paclitaxel, Gemcitabin, Oxaliplatin, Irinotecan, 5-Fluorouracil, Folinsäure) oder andere Bestandteile dieser Medikamente
-Aktive oder unkontrollierte Infektion durch Bakterien,Viren oder Pilze, die einer systemischen Therapie bedarf
-Bekannte HIV-Infektion oder aktive Infektion mit HBV oder HCV
-Behandlungsbedürftiges Krampfleiden
-Klinisch signifikante kardiovaskuläre oder vaskuläre Erkrankungen bzw. Gesundheitsstörungen ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss (z.B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHA ≥ Grad 2, unkontrollierte Arrhythmien, Apoplex)
-Jede schwere Begleiterkrankung oder Gesundheitsstörung, welche die Eignung des Patienten zur Studienteilnahme oder seine/ihre Sicherheit während der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse stören könnte wie hepatische, renale, pulmonale, metabolische oder psychiatrische Erkrankungen
-Erfordernis einer antiviralen Begleittherapie mit Sorivudin oder Brivudin
-Erfordernis einer immunsuppressiven Therapie
-Fortlaufende Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten (Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen ist erlaubt)
-Andauernder Drogen-, Medikamenten- oder Alkoholmissbrauch
-Schwangere oder stillende Frauen
-Teilnahme an einer anderen klinische Studie oder Behandlung mit einer experimentellen Substanz innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder während der Studie bis zur Visite am Ende der Studienbehandlung
-Vorausgegangene oder während der Studie auftretende maligne Tumorerkrankung mit Ausnahme der malignen Grunderkrankung (Pankreaskarzinom) sowie mit Ausnahme eines Zervixkarzinoms in situ, eines adäquat behandelten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, oberflächlichen Blasentumoren (Ta,Tis, and T1) sowie jeden kurativ behandelten Tumors mehr als 5 Jahre vor Studieneinschluss |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint is the rate of patients who undergo pancreatic resection in curative intention due to the evaluation during exploratory laparotomy after intensified neoadjuvant chemotherapy. |
| Primärer Endpunkt ist die Rate der Patienten welche eine Resektion des Pankreas in kurativer Intention bei explorativer Laparotomie unterzogen werden können nach intensivierter neoaduvanter Chemotherapie. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Pancreatic Resection |
| Resektion Pankreas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• ORR according to RECIST version 1.1 (complete response [CR] and partial response [PR])
after neoadjuvant chemotherapy
• DCR according to RECIST version 1.1 (CR + PR + stable disease [SD]) after neoadjuvant
chemotherapy
• CA 19-9 change after neoadjuvant chemotherapy, compared to baseline level; level of
CA19-9 after resection and adjuvant chemotherapy
• Rate of R0 - and R1 resections; evaluation according to the circumferential resection
margin (CRM) concept31 as R0 wide, R0 narrow, R1; see Appendix 6
• Rate of grade 3 + 4 pathological responses according to grading scheme of treatment
responses by Evans in resected patients30 see Appendix 5
• RFS in resected patients
• PFS
• 1-year- and 2-year-survival rate, overall survival
• Perioperative morbidity and mortality (within 60 days)
• Conversion to resectability as evaluated by means of imaging procedures compared with
conversion to resectability as assessed during exploratory laparotomy |
• ORR gemäß RECIST version 1.1 (complete response [CR] and partial response [PR])
nach neoadjuvanter Chemotherapie
• DCR gemäß RECIST version 1.1 (CR + PR + stable disease [SD]) nach neoadjuvanter Chemotherapie
• CA 19-9 Spiegel nach neoadjuvanter Chemotherapie verglichen mit der Baseline; CA 19-9 Spiegel nach Resektion und adjuvanter Chemotherapie
• Anzahl R0 - and R1 Resektionen; Evaluiert gemäß des circumferential resection
margin (CRM) Konzepts bei R0 weit, R0 nah, R1; siehe Appendix 6
• Rate des pathologischen Ansprechens Grad 3 + 4 gemäß dem Klassifizierungsschema der Bahandlung nach Evans bei resektierten Patienten, siehe Anhang 5
• RFS in resektierten Patienten
• PFS
• 1-Jahres und 2-Jahres-Überlebensrate, Gesamtüberleben
• Perioperative Morbidität und Mortalität (innerhalb von 60 Tagen) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Pancreatic Resection
- Last tumor staging after neoadjuvant chemotherapy before pankreatic resection
- CA 19-9 at the end of neoadjuvant chemotherapy before pankreatic resection and after pankreatic resection
- OS at 1 and 2 years after start of therapy |
- Pankreasresektion
- letztes Tumorstaging nach neoadjuvanter Chemotherapie vor Pankreasresektion
- CA 19-9 am Ende der neoadjuvanten Chemotherapie vor und nach Pankreasresektion
- OS nach 1 und 2 Jahren nach Start der Therapie |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study and last patient last visit (LPLV) will be the last follow-up visit fo the last patient having received study drugs. |
| Ende der Studie und letzte Visite des letzten Patienten ist die letzte Follow-Up Visite des letzten Patienten, der mit Studientherapie behandelt wurde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
