| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumors and multiple myeloma |
| Tumores sólidos avanzados y mieloma múltiple |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumors and multiple myeloma |
| Tumores sólidos avanzados y mieloma múltiple |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 Dose Escalation: To investigate the safety and to determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended Phase 2 dose (RP2D) of TAS 120 and its associated dosing schedule in patients with advanced solid tumors with or without FGF/FGFR abnormalities who have failed all standard therapies or for whom standard therapy does not exist.
Phase 1 Expansion and Phase 2: To investigate the efficacy of the TAS 120 RP2D in patients with NSCLC, breast, gastric, and other solid tumors or multiple myeloma, with FGF/FGFR abnormalities for whom no available therapy is likely to convey clinical benefit. |
Fase 1 de Escalada de dosis: Investigar la seguridad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de TAS 120 y su pauta de administración asociada (3 veces a la semana [lunes, miércoles y viernes] [en días alternos, DA]) o una vez al día (CD) en pacientes con tumores sólidos avanzados con o sin anomalías del FGF/FGFR, , en quienes han fracasado todos los tratamientos estándar o para quienes no existe tratamiento estándar.
Fase 1 Ampliación y fase 2: Investigar la eficacia de la DRF2 de TAS 120 en pacientes con CPNM, cáncer de mama, cáncer gástrico u otros tumores sólidos o mieloma múltiple, con anomalías del FGF/FGFR, con escasas probabilidades de obtener un beneficio clínico de las opciones de tratamiento disponibles. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 Dose Escalation:
? To investigate the clinical pharmacokinetics (PK) of TAS-120.
? To investigate the clinical pharmacodynamics of TAS-120.
? To determine any preliminary antitumor activity observed with TAS-120.
Phase 1 Expansion and Phase 2:
? To investigate the safety of TAS-120. |
Fase 1 de Escalada de dosis:
?Investigar la farmacocinética clínica (FC) de TAS-120.
?Investigar la farmacodinámica clínica (FD) de TAS-120.
?Determinar cualquier actividad antitumoral preliminar observada con TAS-120.
Fase 1 Ampliación y fase 2:
?Investigar la seguridad de TAS-120. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent.
2. Age of 18 years or over.
3. Phase 1 Dose Escalation:
Patients with histologically or cytologically confirmed advanced, measurable or non-measurable (as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] guidelines [version 1.1, 2009]) metastatic solid tumor(s) who have failed all standard therapies or for whom standard therapy does not exist. Starting with Dose Level 5 of each dosing schedule, only patients with locally diagnosed amplification, mutation, translocation or other associated abnormalities of FGF/FGFR will be enrolled (see Section 8.12, Pharmacogenomic (FGF/FGFR) Analysis).
6. Able to take medications orally (eg, no feeding tube).
7. Adequate organ function as defined by the following criteria:
a. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <= 3.0 × upper limit of normal (ULN); if liver function abnormalities are due to underlying liver metastasis, AST and ALT <= 5 × ULN.
b. Total serum bilirubin <= 1.5 × ULN.
c. Absolute neutrophil count >= 1 500/mm3 (ie, >= 1.5 × 109/L by International Units [IU]) (excluding measurements obtained within 7 days after administration of granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]).
d. Platelet count >= 100 000/mm3 (IU: >= 100 × 109/L) (excluding measurements obtained within 7 days after a transfusion of platelets).
e. Hemoglobin >= 8.0 g/dL (excluding measurements within 4 weeks of a transfusion of packed red blood cells [RBCs] or whole blood).
f. Serum Phosphorus <= ULN
g. Serum Calcium <= ULN
8. Creatinine < 1.5 × ULN.
9. Women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test (urine or serum) within 7 days prior to administration of the first dose of TAS-120. Both males and females of reproductive potential must agree to use adequate birth control during the study and for 6 months after the last dose of TAS-120. Female patients are not considered to be of child-bearing potential if they have a history of tubal ligation or hysterectomy or are post-menopausal with a minimum of 1 year without menses.
Phase 1 Expansion and Phase 2:
Patients with histologically or cytologically confirmed advanced, measurable (as defined by RECIST guidelines [version 1.1, 2009]), metastatic solid tumor(s) or multiple myeloma (with measurable disease as defined by International Myeloma Working Group [IMWG] criteriaFGF/FGFR for whom no available therapy is likely to convey clinical benefit.
Patients with multiple myeloma can be enrolled provided they have measurable disease as defined by at least 1 of the following criteria:
? Serum protein electrophoresis (SPEP) >= 1 g/dL of monoclonal protein in serum.
? Urine protein electrophoresis (UPEP) > 200 mg of monoclonal protein in urine (based on 24-hour urine).
? Serum free light chain (SFLC): involved free light chain (FLC) >= 10 mg/dL (>= 100 mg/L) AND abnormal kappa to lambda SFLC ratio. |
1.Proporcionar su consentimiento informado por escrito.
2.Tener 18 años o más.
3.Fase 1 de Escalada de dosis:
Pacientes con diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de uno o más tumores sólidos metastásicos avanzados, mensurables o no (según lo definido por las pautas de los Criterios para la Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos [RECIST] [versión 1.1, 2009]), en quienes han fracasado todos los tratamientos estándar o para quienes no existe tratamiento estándar. Comenzando con el nivel de dosis 5 de cada régimen de administración, se incluirán sólo pacientes con amplificación, mutación, translocación u otra anomalía del FGF/FGFR asociada, diagnosticada localmente (véase la sección 8.12, «Análisis de farmacogenomia [FGF/FGFR]»).
4. Pueden haber recibido cualquier número anterior de tratamientos para la enfermedad avanzada o metastásica.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 el día 1 del ciclo 1 (véase el Anexo A, Situación funcional del ECOG).
6. Capacidad de tomar medicamentos por vía oral (p. ej., sin necesitar sonda nasogástrica).
7. Función orgánica adecuada, definida por los criterios siguientes:
a. Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) <= 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes, AST y ALT<= 5 veces el LSN.
b. Bilirrubina total sérica <= 1,5 veces el LSN.
c. Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3 (es decir, >= 1,5 × 10 9/l en Unidades Internacionales [UI]) (excluidas las mediciones obtenidas en los 7 días siguientes a la administración del factor estimulante de las colonias de granulocitos [G-CSF]).
d. Recuento de plaquetas >= 100 000/mm3 (UI: >= 100 x 109/l (excepto mediciones obtenidas en los 7 días siguientes a una transfusión de plaquetas).
e. Hemoglobina >= 8,0 g/dl (excepto mediciones obtenidas en las 4 semanas siguientes a una transfusión de concentrado de eritrocitos [GR] o de sangre total).
f. Fósforo sérico <= LSN.
g. Calcio sérico <= LSN.
8. Creatinina < 1,5 × LSN.
9. Las mujeres con capacidad de procrear deberán dar un resultado negativo en una prueba de embarazo (en suero u orina) en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de TAS-120. Los pacientes de ambos sexos con potencial reproductor deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y en los 6 meses siguientes a la última dosis de TAS-120. Las mujeres no se considerarán con potencial fértil si tienen antecedentes de ligadura de trompas o histerectomía o estado posmenopáusico con un mínimo de 1 año sin menstruación.
10. Disposición y capacidad para cumplir todas las visitas y procedimientos del estudio.
Fase 1 Ampliación 1 y fase 2:
Pacientes con tumores sólidos metastásicos, avanzados, confirmados histológica o citológicamente y medibles, (definidos por los criterios RECIST [versión 1.1, 2009]), o mieloma múltiple (con enfermedad medible según los criterios del International Myeloma Working Group [IMWG], véase más adelante), con amplificación, mutación o translocación u otra anomalía asociada del FGF/FGFR para las cuales no es probable que un tratamiento disponible confiera beneficio clínico.
Los pacientes con mieloma múltiple pueden incluirse siempre que presenten enfermedad medible, definida por al menos uno de los criterios siguientes:
? Electroforesis de proteínas séricas (SPEP) >= 1 g/dl de proteína monoclonal en suero.
? Electroforesis de proteínas en orina (UPEP) > 200 mg de proteína monoclonal en orina (basada en la orina de 24 horas).
? Cadenas ligeras libres en suero (CLLs): cadena ligera libre (CLL) implicada >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) Y relación CLLs kappa-lambda anómala. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History and/or current evidence of endocrine alteration of calcium-phosphorus homeostasis.
2. History and/or current evidence of ectopic mineralization/calcification including but not limited to soft tissue, kidneys, intestine, or myocardia and lung with the exception of calcified lymph nodes and asymptomatic arterial calcification.
3. Current evidence of corneal disorder/keratopathy including but not limited to bullous/band keratopathy, corneal abrasion, inflammation/ulceration, keratoconjuctivitis, etc, confirmed by ophthalmologic examination.
5.QTc > 470 msec on ECG conducted during Screening period
6. Treatment with any of the following within the specified time frame prior to the first dose of TAS-120:
a. Major surgery within the previous 4 weeks (the surgical incision should be fully healed prior to the first dose of TAS-120).
b. Radiotherapy for extended field within 4 weeks prior to the first dose of TAS-120 or limited field radiotherapy within 2 weeks prior to the first dose of TAS-120.
c. Any noninvestigational anticancer therapy within 3 weeks prior to TAS-120 administration (mitomycin within prior 5 weeks).
d. Any medication administered within 7 days prior to first dose of TAS-120 that is known to affect QT interval or to be arrhythmogenic such as, but not limited to, the following drugs (http://creciblemeds.org/pdftemp/pdf/CompositeList.pdf):
i. Ondansetron
ii. Erythromycin
iii.Droperidol
iv. Halofantrine
e. Any investigational agent received either concurrently or within the previous 30 days.
7. A serious illness or medical condition(s) including, but not limited to, the following:
a. Known brain metastasis unless patient is clinically stable and off corticosteroids for >= 2 months.
b. Known leptomeningeal metastasis.
c. Known acute systemic infection.
d. Myocardial infarction, severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV (see Appendix B, New York Heart Association [NYHA] Classification) within the previous 6 months; if > 6 months cardiac function must be within normal limits and the patient must be free of cardiac-related symptoms.
e. Chronic nausea, vomiting, or diarrhea considered to be clinically significant in the opinion of the investigator.
f. Known human immunodeficiency virus or acquired immunodeficiency syndrome-related illness, or a history of serum positivity to hepatitis B or C.
g. Congenital long QT syndrome, or any known history of torsade de pointes (TdP), or family history of unexplained sudden death.
h. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or TAS-120 administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
8. Pregnant or lactating female. |
1. Antecedentes y/o indicios actuales de alteración endocrina de la homeostasis del calcio-fósforo.
2. Antecedentes y/o indicios actuales de mineralización o calcificación ectópicas incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino o miocardio y pulmón, con la excepción de ganglios linfáticos calcificados y calcificación arterial asintomática.
3. Indicios actuales de trastorno o queratopatía corneal, incluidas, entre otras, la queratopatía bullosa o en banda, la abrasión corneal, la inflamación/ulceración, la queratoconjuntivitis, etc., confirmado mediante exploración oftalmológica.
5. QTc > 470 ms en relación con el ECG realizado durante el período de selección.
6. Tratamiento con cualquiera de los medicamentos siguientes en el marco de tiempo especificado antes de la primera dosis de TAS-120:
a. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de que pueda administrarse la primera dosis de TAS-120).
b. Radioterapia para campo extendido en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de TAS-120 o radioterapia de campo limitado en las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de TAS-120.
c. Cualquier tratamiento antineoplásico que no esté en etapa de investigación, en las 3 semanas anteriores a la administración de TAS-120 (mitomicina en las 5 semanas anteriores).
d. Cualquier medicamento administrado dentro de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de TAS-120 que se sepa que afecta al intervalo QT o que sea arritmogénico como, entre otros, los siguientes fármacos (http://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CompositeList.pdf):
i. Ondansetrón
ii. Eritromicina
iii. Droperidol
iv. Halofantrina
e. Cualquier agente en investigación recibido en forma concomitante o en los 30 días anteriores.
7. Una enfermedad o afección médica grave, incluidas, entre otras, las siguientes:
a. Metástasis cerebrales conocidas, salvo si el paciente está clínicamente estable y no recibe corticoides durante >= 2 meses.
b. Metástasis leptomeníngeas conocidas.
c. Infección sistémica aguda conocida.
d. Infarto de miocardio, angina grave o inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) (véase el Anexo B, Clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) en los 6 meses anteriores; si hace más de 6 meses, la función cardíaca debe encontrarse dentro de los límites normales y el paciente debe estar libre de síntomas cardíacos relacionados.
e. Náuseas, vómitos o diarrea crónicos considerados clínicamente significativos en opinión del investigador.
f. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o antecedentes de positividad a hepatitis B o C en suero.
g. Síndrome congénito de QT prolongado o cualquier antecedente conocido de taquicardia ventricular en entorchado (Torsade de Pointes) o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada.
h. Otras afecciones médicas o psiquiátricas graves agudas o crónicas, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de TAS-120, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a criterio del investigador, harían que fuera inapropiada la incorporación del paciente a este estudio.
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in phase 1 expansion and phase 2 of the study is overall response rate (ORR). Overall response rate is defined as the proportion of patients with objective evidence of complete response (CR) or partial response (PR). Endpoint for Phase 1 dose escalation is determination of maximum tolerated dose (MTD) and the recommended Phase 2 dose (RP2D). |
| El criterio de valoración principal en la Fase 1 de Ampliación y la fase 2 del estudio es la tasa de respuesta global (TRG). La tasa de respuesta global se define como la porción de pacientes con evidencia objetiva de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). El criterio de valoración para la Fase 1 de escalada de dosis es la determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la Fase 2 (DRF2) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The endpoint is based on Overall response rate (ORR).
For multiple myeloma, this includes ? partial response (PR) as defined by IMWG criteria. In order to be classified as a response, confirmation of serum monoclonal protein, serum immunoglobulin FLC (when primary determinant of response), and urine monoclonal protein (when primary determinant of response) results must be made by verification on 2 consecutive determinations, which is every 3 weeks (Day 1 of each cycle). |
El criterio de valoración está basado en la tasa de respuesta Global (TRG).
Para el mieloma múltiple esto incluye >= respuesta parcial (RP) determinada mediante los criterios del IMWG. Para clasificarse como respuesta, la confirmación de los resultados de la proteína sérica monoclonal, CLL de inmunoglobulinas séricas (cuando sea el determinante principal de la respuesta) y proteína monoclonal en orina (cuando sea el determinante principal de la respuesta) se verificará en 2 determinaciones consecutivas, obtenidas con intervalos de 3 semanas (día 1 de cada ciclo). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints in Phase 1 dose escalation are pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Secondary endpoints in Phase 1 Expansion and Phase 2 are disease control rate (DCR) and duration of response (DR) in both phases. DCR is defined as the proportion of patients with objective evidence of Complete Response, Partial Response or Stable Disease. Duration of response is defined as the time from the first documentation of response to the first documentation of objective tumor progression or death due to any cause |
| El criterio de valoración secundario en la Fase 1 de Escalada de dosis son los parámetros farmacocinéticosy farmacodinámicos. El criterio de valoración secundario en la Fase 1 de Ampliación y la Fase 2 es la tasa de control de la enfermedad (TCE) y duración de la respuesta (DR) en ambas fases. La DRC es definida como una porcion de pacientes con tienen signos objetivos de RC, RP o Enfermedad estable. La duración de la respuesta se define como el tiempo desde la primera documentación de respuesta hasta la primera documentación de progresión objetiva de tumor o muerte por cualquier causa |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The timepoints for assessment will parallel that for the primary endpoint. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose-escalation and dose-expansion |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Australia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered completed when all patients have discontinued from treatment or 12 months after the first day of treatment with TAS-120 of the last patient enrolled, whichever occurs first. |
| El estudio se considerará completado cuando todos los pacientes hayan interrumpido el tratamiento del estudio o bien cuando se cumplan 12 meses después del primer día de tratamiento con TAS-120 del último paciente incluido, lo que primero suceda. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
Print
