Clinical Trial Results:
A Phase II Study of Radium-223 in Combination with Enzalutamide in Progressive Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer
Summary
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EudraCT number |
2013-004850-97 |
Trial protocol |
IE |
Global end of trial date |
23 Nov 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Jan 2023
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First version publication date |
08 Jan 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
13-21
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02225704 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cancer Trials Ireland
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Sponsor organisation address |
RCSI House, 121 St. Stephen’s Green, Dublin 2, Ireland, D02 H903
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Public contact |
Head of Clinical Operations, Cancer Trials Ireland, +353 16677211, regulatory@cancertrials.ie
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Scientific contact |
Head of Clinical Operations, Cancer Trials Ireland, +353 16677211, regulatory@cancertrials.ie
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Oct 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Nov 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Nov 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective: To determine the safety and tolerability of Radium-223 when administered in combination with enzalutamide in progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the EU Directive 2001/20/EC and International Conference on Harmonisation (ICH) for Good Clinical Practice (GCP) and the appropriate regulatory requirement(s). Site monitoring was performed from the time of initiation until study close-out and complied with EU directive 2001/20/EC and ICH GCP (CPMP/ICH/135/95) regulations.
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Background therapy |
All patients had concurrent use of an agent for medical castration (e.g. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) analogue). | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
04 Aug 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 45
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Worldwide total number of subjects |
45
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EEA total number of subjects |
45
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
14
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From 65 to 84 years |
31
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study recruited a total of 47 patients. The first patient was enrolled in August 2015 and the last patient was recruited in July 2017. | ||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Patients recruited to the study will have received a diagnosis for progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer and must fulfil all inclusion criteria and none of the exclusion criteria outlined in protocol. | ||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
45 | ||||||||||||||
Number of subjects completed |
45 | ||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Blinding implementation details |
This study was a single arm non blinded study
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Arms
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Arm title
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Single Arm | ||||||||||||||
Arm description |
Single arm study of the combination of Radium-223 dichloride in combination with enzalutamide in progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Radium -223 dichloride
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Investigational medicinal product code |
BAY 88-8223,
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Other name |
Xofigo
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
55kBq/kg slow bolus IV injection on Day 1 of every four week cycle, for a maximum of 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Enzalutamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Xtandi
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
(160mg po daily; (4 x 40 mg capsules)) until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or withdrawal for any other reason, or study close
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Overall Trial
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This subject analysis set is being created as a workaround to allow reporting of a statistical analysis on a single arm study.
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Single Arm
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Reporting group description |
Single arm study of the combination of Radium-223 dichloride in combination with enzalutamide in progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer. | ||
Subject analysis set title |
Overall Trial
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
This subject analysis set is being created as a workaround to allow reporting of a statistical analysis on a single arm study.
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End point title |
The incidence of grade 3 or higher adverse events during the period of combination therapy will be recorded and graded according to the NCI - CTCAE criteria, version 4. | |||||||||
End point description |
The primary endpoint is the grade 3/4 toxicity rate for the combination therapy, defined as the incidence of patients experiencing an adverse event of grade 3 toxicity or higher during the period of combination therapy.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of registration to the date of clinical /radiological disease progression or death, whichever is reported first.
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Statistical analysis title |
Incidence rate of G3+ Combination Therapy AEs | |||||||||
Statistical analysis description |
The grade 3/4 toxicity rate presented as the percentage of patients in the safety population who experienced a grade 3 or higher toxicity during combination therapy, together with the accompanying two-sided 90% and 95% confidence intervals, calculated using the normal approximation.
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
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Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [1] | |||||||||
Method |
Incidence rate and confidence interval | |||||||||
Parameter type |
Incidence rate | |||||||||
Point estimate |
31.1
|
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Confidence interval |
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level |
90% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
19.8 | |||||||||
upper limit |
42.5 | |||||||||
Notes [1] - Incidence rate and confidence interval |
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End point title |
Time to clinical/radiological progression | |||||||||
End point description |
Time to clinical/radiological progression (as measured according to PCWG2 and RECIST 1.1 criteria). Clinical progression is defined as evidence of progression or recurrence on imaging, clinical examination, development of cancer related symptoms or treatment withdrawal for reasons of clinical progression
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From start of treatment to Clinical/Radiological Progression
|
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|
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Statistical analysis title |
Time to Clinical/Radiological Progression | |||||||||
Statistical analysis description |
For the ITT set of 45 patients, 24 patients (54.5%) progressed and 20 patients (45.5%) were censored at the date when last known to be progression-free, or the date of start of new anti-cancer treatment (including restart of enzalutamide) if earlier. One patient did not have any post-screening scans.
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [2] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Median | |||||||||
Point estimate |
28
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
22.5 | |||||||||
upper limit |
61.2 | |||||||||
Notes [2] - the Kaplan-Meier (1958) analysis for clinical/radiological PFS |
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End point title |
Time to PSA progression | |||||||||
End point description |
The objective time to PSA (prostate specific antigen) progression of patients treated with Radium-223 in combination with enzalutamide in progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer. Progression will be assessed in accordance with recommendations by the Prostate Cancer Working Group (PCWG2) criteria.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From registration to PSA progression
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Attachments |
time to PSA Progression |
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Statistical analysis title |
Time to PSA Progression | |||||||||
Statistical analysis description |
For the ITT set of 45 patients, 36 patients (80%) progressed, and 9 patients (20%) were censored at the date when last known to be progression-free, or the date of start of new anti-cancer treatment (including restart of enzalutamide) if earlier.
Median time to PSA progression was 18.1 months with 95% CI of [12.7 – 22.6] months.
The PFS rate at 12 months was estimated at 64.9% with 95% CI of [48.6 – 77.2].
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [3] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
18.1
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
12.7 | |||||||||
upper limit |
22.6 | |||||||||
Notes [3] - the Kaplan-Meier analysis |
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End point title |
PSA response (50% reduction from baseline) | |||||||||
End point description |
PSA Response is defined as 2 consecutive assessments at least 3 weeks apart with a reduction of at least 50% from baseline.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
PSA assessment every four weeks for a maximum of 6 cycles and every six weeks after until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or withdrawal for any other reason, or study close
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Statistical analysis title |
PSA Response | |||||||||
Statistical analysis description |
PSA Response, defined as 2 consecutive assessments at least 3 weeks apart with a reduction of at least 50% from baseline for the ITT set. A total of 43 patients (95.6%) responded, with 95% CI [89.5% - 100%].
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [4] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
43
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
40 | |||||||||
upper limit |
45 | |||||||||
Notes [4] - PSA response (50% reduction from baseline) presented as the percentage of patients with response, together with the accompanying two-sided 95% confidence interval, calculated using the normal approximation. |
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End point title |
Change in alkaline phosphatase | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Alkaline phosphatase assessment every four weeks for a maximum of 6 cycles and every six weeks after until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or withdrawal for any other reason, or study close.
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Statistical analysis title |
Change in alkaline phosphatase | |||||||||
Statistical analysis description |
The median baseline level was 99.0 IU/L (range of 39 – 964), which reduced to 66.5 IU/L (range of 30 – 107) after 6 cycles of study treatment. The median level at the end of study treatment was 90.5 IU/L (range of 34 – 534).
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [5] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
66.5
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
30 | |||||||||
upper limit |
107 | |||||||||
Notes [5] - Descriptive statistics presented for change in alkaline phosphatase from baseline |
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End point title |
Time to first skeletal-related event | |||||||||
End point description |
Skeletal-related events are defined as the first event of:
-the first use of external-beam radiation therapy to relieve skeletal symptoms,
-new pathologic vertebral or non-vertebral bone fractures,
-spinal cord compression, or
-tumor-related orthopedic surgical intervention
For the ITT set of 45 patients, 8 patients (17.8%) experienced an SRE and the remaining 37 patients (82.2%) were censored at the end of the 2 years follow up period. Because of the small number of events, the median time to first SRE and 95% CI were not estimable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The period for the reporting of all serious and non-serious skeletal related events was from date of consent to until the end of the 2 years follow-up period or until study close.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pain assessment (Brief Pain Inventory-Short Form) | |||||||||
End point description |
The Brief Pain Inventory-Short Form should be completed prior to any other study related procedures. Individual questions were scored on a scale of 0 – 10, where 0 represented no pain and 10 represented pain as bad as could be imagined.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pain assessment (Brief Pain Inventory-Short Form) every four weeks for a maximum of 6 cycles and every six weeks after until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or withdrawal for any other reason, or study close.
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Statistical analysis title |
Pain assessment | |||||||||
Statistical analysis description |
Descriptive statistics will be presented for change in pain from baseline as assessed by the Brief Pain Inventory-Short Form. Pain severity score, calculated as the mean of the 4 individual pain question scores, (only calculated where >50%, or at least 3, of the individual scores are non-missing). The median severity score at baseline was 1.8 (range of 0 – 8), which was largely unchanged at median 1.9 (range of 0 – 6) after 6 cycles of study treatment.
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [6] | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
1.8
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0 | |||||||||
upper limit |
8 | |||||||||
Notes [6] - Descriptive statistics |
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End point title |
Overall survival | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of registration to the date of death from any cause. Patients lost to follow up or those with no death recorded on the day the database is finalised will be censored on the date last known to be alive.
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Attachments |
Untitled (Filename: Overall survival.png) |
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Statistical analysis title |
Overall Survival | |||||||||
Statistical analysis description |
For the ITT set of 45 patients, 22 patients (48.9%) died on study (20 from disease progression and 2 from adverse events unrelated to study treatment) and 23 patients (51.1%) were censored at the date when last known to be alive.
Median time to death was 51.1 months. Less than 50% of the patients had died and the 95% CI was not fully estimable, the lower bound was 35.3 months.
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Comparison groups |
Single Arm v Overall Trial
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [7] | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
51.1
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
1-sided
|
|||||||||
lower limit |
35.3 | |||||||||
upper limit |
- | |||||||||
Notes [7] - the Kaplan-Meier analysis |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the date of patient's informed consent and up to 30 days after the end of study treatment.
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Adverse event reporting additional description |
The intensity of the adverse events recorded as per CTCAE v4.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
|
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Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
Single arm study of the combination of Radium-223 dichloride and enzalutamide for a maximum of 6 cycles and enzalutamide alone after until disease progression, unacceptable toxicity, consent withdrawal or withdrawal for any other reason, or study close, in progressive metastatic castrate-resistant prostate cancer. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
09 Oct 2015 |
Incorporation of the requirement to implement National Institute of Standards and Technology (NIST) update changes in regards to Radium 223 dose, Reference Safety information updated for both study drugs. Translational section revised to increase in blood volume collected. Inclusion and exclusion criteria amended due to reference safety information updates and CHAARTED trial. Included administrative changes and an update to the statistical considerations and Safety |
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17 May 2018 |
Administrative changes to include update to sponsor's name, staff changes and removal of a study site. Also included a change to Radium dose as per NIST update and addition of 2 study objectives to correspond to 2 listed study endpoints. Update to reference safety data for Xtandi and Radium-223. Update to estimated study completion date. Changes of wording to further clarify protocol details. Change of AE reporting timeline from 28 to 30 days after study treatment and wording changes to clarify reporting. |
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22 Nov 2019 |
Changes in wording to define clinical progression - wherever radiological progression was mentioned, this is replaced with clinical/radiological progression. Clarification added that if patients recommence Enzalutamide in the follow up period, this will be considered as a new treatment. |
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25 Jan 2021 |
Amendment to the protocol to facilitate closure of the trial. Enzalutamide is considered standard of care treatment in this setting and is available to patients outside of this clinical trial. The protocol is amended so that all patients on enzalutamide treatment will discontinue study treatment and will complete a post-treatment withdrawal visit 30 to 42 days after the last dose and will be taken off study. These patients may continue with enzalutamide treatment outside of the study as per standard of care. Patients in follow up for survival at study close will cease all follow up visits/calls. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34512801 |