| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Splenic B-cell marginal zone lymphoma |
| Linfoma marginale splenico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non Hodgkin lymphoma |
| Linfoma non Hodgkin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062113 |
| E.1.2 | Term | Splenic marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To explore the activity of ofatumumab single-agent in patients with relapsed/refractory Splenic B-cell marginal zone lymphoma |
| Valutare l’attività di ofatumumab in monoterapia in pazienti affetti da linfoma marginale splenico in ricaduta/refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ofatumumab single-agent in patients with relapsed/refractory Splenic B-cell marginal zone lymphoma |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ofatumumab in monoterapia nei pazienti con linfoma marginale splenico in ricaduta/refrattari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Initial diagnosis of CD20+ Splenic B-cell Marginal Zone Lymphoma (SMZL) confirmed by histology, cytology and immunophenotype and chromosomal abnormalities (WHO 2008 classification)
• For not splenectomised patients: diagnosis on bone marrow biopsy (histology), aspirate (immunophenotype), and peripheral blood (cytology, immunophenotype) according to Matutes et al, Leukemia 2008; chromosomal abnormalities by Quantitative Multiplex PCR Short Fluorescent Fragments (QMPSF) are optional;
• For splenectomised patients: diagnosis on spleen, bone marrow biopsy (histology), aspirate (immunophenotype), and peripheral blood (cytology, immunophenotype) according to WHO 2008 criteria; chromosomal abnormalities by QMPSF are optional
2. Relapsed or Refractory after ≤2 prior line(s) of chemotherapy (either monotherapy or combinations) or immunochemotherapy (including single-agent rituximab). Antiviral treatment or splenectomy alone is not considered a first-line therapy; elapsed time between splenectomy and disease progression must be at least one year in splenectomised patients.
• Relapse is indicated by at least one of the following conditions:
- Bulky (arbitrarily defined as ≥ 6 cm below the left costal margin) or progressive or painful splenomegaly and not eligible for splenectomy or not willing splenectomy
- one of the following symptomatic/progressive cytopenias: haemoglobin (Hb) <10 g/dL, or platelets (Plt) <80 000 /µL, or absolute neutrophil count (ANC) <1000 /µL, whatever the reason (autoimmune or hypersplenism or bone marrow infiltration)
- enlarged lymphoadenopathy or involvement of extranodal sites with or without cytopenia
• Refractoriness to treatment is defined as failure to respond to previous immuno-, chemo- or immuno-chemotherapy (e.g. stable or progressive disease)
3. Clinically and/or radiologically confirmed measurable disease before treatment start
4. Aged ≥18 years
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2
6. Minimum life expectancy of > 6 months
7. Voluntary signed informed consent before performance of any study related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care
8. ANC ≥1 000/µL and/or Plt ≥100 000/µL unless these abnormalities are related to bone marrow infiltration or to hypersplenism |
1. Diagnosi iniziale di linfoma B della zona marginale splenica CD20+ (SMZL), confermato all’esame istologico, citologico ed immunofenotipico e dalle anomalie cromosomiche ( secondo la classificazione WHO 2008) oppure in accordo alle raccomandazioni dello Splenic Lymphoma Group (Matutes et al.Leukemia 2008) per pazienti non splenectomizzati.
• Per pazienti non splenectomizzati: diagnosi sulla biopsia midollare (istologia), sull’aspirato (immunfoenotipo) e sul sangue periferico (citologia, immunofenotipo); La valutazione delle anomalie cromosomiche tramite QMPSF (Quantitative Multiplex PCR short Fluorescent Fragments) è opzionale.
• Per i pazienti splenectomizzati: diagnosi su milza, biopsia midollare (istologia), aspirato (immunofenotipo) e sangue periferico (citologia, immunofenotipo) secondo i criteri WHO 2008; La valutazione delle anomalie cromosomiche tramite QMPSF (Quantitative Multiplex PCR short Fluorescent Fragments) è opzionale.
2. Pazienti in ricaduta o refrattari dopo non più di 2 precedenti linee di terapia (monoterapia o combinazioni) o immunochemioterapia (incluso rituximab in monoterapia). La terapia antivirale o la splenectomia non vengono incluse tra le terapie di prima linea; in caso di pazienti splenectomizzati l’intervallo tra la splenectomia e la progressione di malattia deve essere di almeno 1 anno.
- La ricaduta viene definite da almeno una delle seguenti condizioni:
• Splenomegalia bulky (arbitrariamente definita come ≥ 6 cm al di sotto dell’arco costale sn) o progressiva o dolente in paziente non eleggibile o che rifiuta la splenectomia;
• Una o più delle seguenti citopenie sintomatiche/progressive: emoglobina (Hb) <10 g/dL, o piastrine (Plt) <80 000 /μL, or conta neutrofila (ANC) <1000 /μL, per qualsiasi causa (autoimmune o secondaria all’ipersplenismo o all’infiltrazione midollare);
• Linfoadenomegalie o coinvolgimento di sedi extranodali associate o meno alla presenza di citopenie.
- La Refrattarietà al trattamento si definisce come l’assenza di risposta a precedente chemio o immunochemioterapie (cioè malattia stabile o progressione di malattia).
3. Malattia clinicamente e/o radiologicamente misurabile prima dell’inizio del trattamento.
4. Età≥18 anni.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2.
6. Aspettativa di vita > 6 mesi.
7. Sottoscrizione volontaria del consenso informato prima di ogni procedura inclusa nello studio e considerate non facenti parte della pratica clinica standard, inteso che il paziente può ritirare il consenso al trattamento in qualsiasi momento senza alcun pregiudizio per le cure mediche successive.
8. ANC ≥1 000/μL e/o Plt ≥100 000/μL se non dovute ad infiltrazione midollare da parte della malattia o ad ipersplenismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any type of lymphoma other than SMZL
2. Patients with biopsy-proven high-grade histological transformation
3. Grade 3 or 4 infusion-related reactions during previous rituximab administration requiring treatment discontinuation
4. Prior treatment with anti-CD20 monoclonal antibody or alemtuzumab within 3 months prior to start of therapy
5. Central Nervous System (CNS) involvement
6. Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver involvement by SMZL or stable chronic liver disease per investigator assessment)
7. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is longer, or currently participating in any other interventional clinical study
8. Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months prior to randomization, congestive heart failure [New York Heart Association (NYHA) III-IV], and arrhythmia unless controlled by therapy with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities
9. History of significant cerebrovascular disease in the past 6 months or ongoing event with active symptoms or sequelae
10. Uncontrolled, active chronic or current infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis and tuberculosis
11. Known Human Immunodeficiency virus (HIV) positive serology
12. Other past or current malignancy. Subjects who have been free of malignancy for at least 5 years, or have a history of completely resected non-melanoma skin cancer, or successfully treated in situ carcinoma are eligible
13. Significant concurrent, uncontrolled medical condition including, but not limited to, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological, cerebral or psychiatric disease which in the opinion of the investigator may represent a risk for the patient
14. Positive serology for Hepatitis B (HBV) defined as a positive test for HBsAg. In addition, if negative for HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a HBV DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded. Positive serology for hepatitis C (HCV) and/or detectable HCV-RNA will not exclude patients from enrollment in absence of signs of liver damage [i.e. alanine aminotransferase (ALT) >2.5 times upper normal limit, total bilirubin >1.5 times upper normal limit] due to HCV-infection
15. Screening laboratory values:
• creatinine >2.0 times upper normal limit or creatinine clearance <30 ml/min
• total bilirubin >1.5 times upper normal limit (unless due to disease involvement of liver or a known history of Gilbert’s disease)
• ALT >2.5 times upper normal limit (unless due to disease involvement of liver)
• alkaline phosphatase >2.5 times upper normal limit (unless due to disease involvement of the liver or bone marrow)
16. Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening
17. Women of childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Adequate contraception is defined as hormonal birth control, intrauterine device, double barrier method or total abstinence
18. Male subjects unable or unwilling to use adequate contraception methods from study start to one year after the last dose of protocol therapy. |
1. Qualsiasi tipo di linfoma diverso dal SMZL.
2. Pazienti con diagnosi bioptica di trasformazione in linfoma ad alto grado.
3. Reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4 durante la somministrazione precedente di rituximab che abbiano richiesto l'interruzione del trattamento.
4. Un precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 o alemtuzumab entro 3 mesi prima di iniziare la terapia.
5. Coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (SNC).
6. Soggetti con malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, interessamento epatico da SMZL o malattie croniche del fegato stabile secondo il giudizio dello Sperimentatore).
7. Trattamento con qualsiasi sostanza conosciuta o farmaci non commercializzati o terapia sperimentale entro 5 emivite o nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento (quale sia il periodo più lungo), o che attualmente partecipano ad un qualsiasi altro studio clinico interventistico.
8. Malattia cardiaca clinicamente significativa, ivi incluso angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association (NYHA) III-IV], ed aritmie non controllate dalla terapia ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minore.
9. Storia di una significativa malattia cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi o tuttora in corso con sintomi attivi o sequele.
10. Infezione cronica o in corso non controllata, attiva che richieda il trattamento con antibiotici sistemici, antifungini o antivirali come, ma non limitata a, la pielonefrite cronica, infezioni polmonari croniche con bronchiectasie e la tubercolosi.
11. Nota sierologia positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
12. Altri tumori maligni in anamnesi o in atto. I soggetti che sono stati liberi da tumori per almeno 5 anni, o hanno una storia di tumore cutaneo non-melanomatoso asportato in maniera radicale o carcinoma in situ trattato con successo sono eleggibili.
13. Condizione medica concomitante significativa non controllata, comprendente, ma non limitato a, malattie renali, epatiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrale o psichiatrica che, a parere dello Sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio per il paziente.
14. Sierologia positiva per epatite B (HBV) definita come positività per HBsAg. Inoltre, se HBsAg negativo, ma HBcAb positivo (indipendentemente dallo stato degli HBsAb), verrà eseguito un test dell’HBV-DNA e in caso positivo il soggetto verrà escluso. Una sierologia positiva per epatite C (HCV) e / o un HCV-RNA rilevabile non esclude i pazienti dalla registrazione in assenza di segni di danno epatico [ie alanina aminotransferasi (ALT)> 2,5 volte il limite superiore normale, bilirubina totale> 1,5 volte il limite superiore della norma] a causa dell’infezione da HCV.
15. Valori di laboratorio allo screening:
• creatinina> 2,0 volte il limite superiore normale o clearance della creatinina <30 ml / min
• bilirubina totale> 1,5 volte il limite superiore normale (se non dovuta al coinvolgimento epatico da parte della malattia o ad una storia nota di malattia di Gilbert)
• ALT> 2,5 volte il limite superiore normale (se non a causa del coinvolgimento epatico da parte della malattia)
• fosfatasi alcalina> 2,5 volte il limite superiore normale (se non dovuta al coinvolgimento epatico o del midollo osseo da parte della malattia).
16. Le donne in corso di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza allo screening.
17. Donne in età fertile, tra cui donne il cui ultimo periodo mestruale è stato inferiore a un anno prima screening, incapaci o riluttanti a usare adeguati metodi contraccettivi dall'inizio studio per un anno dopo l'ultima dose della terapia di protocollo.
18. Soggetti di sesso maschile che non possono o non vogliono utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'inizio studio per un anno dopo l'ultima dose della terapia protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete Response rate (CR) |
| Tasso di risposta completa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 month after the treatment, every 3 months during the first two years of follow-up and then every 6 months during the third year of follow-up. |
| 1 mese dopo il trattamento, ogni 3 mesi durante i primi due anni di follow-up e ogni 6 mesi durante il terzo anno di follow-up. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Response rate (ORR)
- Safety [type, frequency and severity of Adverse Events (AEs) and relationship of AEs to ofatumumab]
- Progression-free survival (PFS)
- Event-free survival (EFS)
- Duration of response (DOR)
- Time to next treatment (TTNT)
- Overall survival (OS)
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- Risposte globali (ORR), %
- Sicurezza [tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi (AE) e correlazione degli eventi avversi con ofatumumab]
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
- Durata della risposa (DOR)
- Intervallo al trattamento successivo (TTNT)
- Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the treatment and during the follow-up. |
| Durante il trattamento e il follow-up. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLP including follow-up. |
| LVLP incluso il follow-up. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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