| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with diagnosis of AD according to the following criteria:
• Symptoms noticed by the patients and/or informant
• Cognitive testing confirming symptoms
• Biomarker evidence of AD pathology
• No evidence of other forms of dementia
• No other concomitant illness or medication which could confound or prohibit completion in the trial by the patient
|
I pazienti con diagnosi di malattia di Alzheimer secondo i seguenti criteri:
• Sintomi riscontrati dai pazienti e/o da persona informata
• test cognitivi che confermino i sintomi
• Evidenza di Biomarker della patologia
• Nessuna evidenza di altre forme di demenza
• Nessun altra malattia concomitante o farmaci che potrebbero confondere o compromettere il completamento dello studio da parte del paziente
|
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients who suffer by mental disorders which are caused by symptoms of the Alzheimer's Disease |
| I pazienti che soffrono per disturbi mentali che siano causati da sintomi della malattia di Alzheimer |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess efficacy of different doses of BI 409306 compared to placebo in treatment of Alzheimers' Disease (AD) |
| Valutare l'efficacia di diverse dosi di BI 409306 rispetto al placebo nel trattamento della malattia di Alzheimer |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess safety and tolerability of different doses of BI 409306 compared to placebo in treatment of Alzheimers' Disease (AD) |
| Valutare il profolo di sicurezza e tollerabilità di diverse dosi di BI 409306 rispetto al placebo nel trattamento della malattia di Alzheimer |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male and female patients with an age of at least 55 years
- Body weight not lower than 50 kgs
- Patients with early signs of Alzheimer Disease
- Treatment naive patients or patients who have not received
prescribed drugs for treatment of AD (including acetyl cholinesterase
inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine, tacrine, phenserine)
and Memantine
- Patients must have at least 6 years of formal education and fluency in
the test language as verbally confirmed by the patient and documented
by the study investigator.
- Patients must have given written informed consent in accordance with Good Clinical Practice (GCP) and local legislation prior to any study procedures. All patients must be able to give informed consent personally and have capacity for such consent. An informed consent given by a legal representative will not be accepted.
- Patients must have a reliable study partner (per investigator
judgement, for instance a family member, guardian, partner etc.) |
1. Paziente uomo o donna, di età ≥ 55 anni. Possono essere inclusi pazienti oltre gli 85 anni se hanno un accettabilmente buono stato di salute generale (ed es. considerando le patologie concomitanti, la capacità fisica di effettuare le procedure richieste dallo studio (visite etc) secondo giudizio dello sperimentatore.
2. Peso ≥ 50 kgs.
3. Paziente con diagnosi confermata di malattia di Alzheimer (AD) in stadio prodromico definita dai seguenti punteggi nei test neuropsicologici:
- Mini-Mental State Examination (MMSE) - risultato: ≥ 24
e
- score globale della Clinical Dementia Rating (CDR) scale di 0 oppure 0,5
e
- Free and Cued Selective Recall Reminding Test (FCSRT) - risultato:
o free recall test: ≤ 20 (su 48) e
o total recall test: ≤ 42 (su 48)
I pazienti che non ottengono il risultato necessario sull’FCSRT faranno anche il test Wechsler Memory Visual Paired Associates. Se questo esame mostra un deficit cognitivo più ampio (peggiore di) 1 deviazione standard rispetto alla media (confronto ai valori di riferimento per età e grado di educazione per l’inclusione), il paziente può essere considerate includibile nello studio.
4. Confermata presenza di markers di patologia AD secondo i seguenti punti a) o b):*
a) Presenza nel liquido cefalorachidiano (CSF) di (campioni risalenti a massimo 4 mesi prima possono essere ammessi, vedi sez del protocollo 5.6.1 ed appendice 10.2 per tutti i dettagli):
- basse concentrazioni di Aβ1-42 (< 640 pg/mL) ed aumentate concentrazioni di tau totale (>375 pg/ml);
e/o
- basse concentrazioni di Aβ1-42 (< 640 pg/mL) ed aumentate concentrazioni di fosfo-tau (> 52 pg/mL nel liquido cefalorachidiano);
oppure:
b) Deposizione anomala di amiloide da scansione PET cerebrale. Eventuali scansioni PET già disponibili verranno ritenute valide ai fini della sperimentazione (se in accordo agli standard di qualità descritti dal protocollo, Sez 5.3.2.1)
* Nota – si potranno effettuare la CSF o la PET, quale che sia la procedura standard del centro sperimentale e/o approvata dal Comitato Etico.
5. Paziente naïf al trattamento (che non ha assunto farmaci prescritti per il trattamento della AD (inclusi inibitori dell’acetil-colinesterasi -donepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina, fenserina- e memantina).
6. Paziente con almeno 6 anni di scolarizzazione formale e fluente nella lingua dei test, come confermato verbalmente dal paziente e documentato dallo sperimentatore.
7. Paziente che ha fornito il proprio consenso informato scritto in accordo alle line guida GCP e legislazione locale prima di qualunque procedure dello studio. I pazienti devono essere in grado di fornire autonomamente il proprio consenso informato: pertanto, soggetti che necessitino di rappresentante legale non saranno inclusi nello studio.
8. Paziente con uno “study partner” (o “assistente per lo studio”) affidabile secondo il giudizio dello sperimentatore. Questa persona deve essere in stretto contatto con il paziente e acconsentire ad accompagnarlo/a a tutte le visite dello studio in cui è richiesto. Deve inoltre acconsentire ad essere contattabile telefonicamente e deve contribuire all’effettuazione dei test neuropsicologici del paziente laddove richiesto. Questa persona deve essere in grado di comunicare nella lingua in cui il paziente effettua i test e deve costituire contatto di “back-up” per lo staff del centro. Questa persona deve firmare un consenso informato separato dove è descritto il suo ruolo nell’ambito dello studio.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Cognitive impairment with any etiology other than AD (based on
clinical data and/or current laboratory findings and/or a pre-existing MRI or CT of the brain which is not older than 12 months prior to screening visit) for example: neurosyphilis, craniocerebral trauma, small vessel disease
-Substantial concomitant cerebrovascular disease (defined by a history of a stroke / intracranial haemorrhagia) temporally related to the onset of worsening of cognitive impairment per investigator judgement
-Medical history of cancer (except for basal cell carcinoma) and/or
treatment for cancer within the last 5 years
-Medical history or diagnosis of any of symptomatic and
unstable/uncontrolled conditions per investigator judgement
-Severe renal impairment defined with a glomerular filtration rate
(GFR) < 30ml/min/1.73m2 in the screening central lab report
-Any other psychiatric disorders such as schizophrenia, or mental
retardation
-Any suicidal actions in the past 2 years (per investigator judgement
i.e. actual attempt, interrupted attempt, aborted attempt, or preparatory acts or behaviour)
-Any suicidal ideation of type 4 or 5 in the Columbia Suicide Severity
Rating Scale (C-SSRS) in the past 3 months (i.e. active suicidal thought with intent but without specific plan, or active suicidal thought with plan and intent)
-Previous participation in investigational drug studies of cognitive
impairment. Currently ongoing treatment with non-prescription
medications, vitamins or other nutritional formulations is allowed
however these should be captured in the electronic case report form (e-CRF)
-Significant history of drug dependence or abuse (including alcohol, as defined in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-V] or in the opinion of the investigator) within the last two years, or a positive urine drug screen for cocaine, heroin, or marijuana.
-Known history of HIV infection
-Any planned surgeries requiring general anaesthesia, or
hospitalisation for more than 1 day during the study period
-Pre-menopausal women (last menstruation = 1 year prior to informed consent) who are nursing or pregnant or are of child-bearing potential and are not practicing an acceptable method of birth control
-For male patients: Men who are able to father a child, unwilling to be abstinent or to use an adequate form of effective contraception for the duration of study participation and for at least 28 days after treatment has ended.
-Use of any investigational drug or procedure for other indications
within 3 months or 6 half-lives (whichever is longer) prior to
randomization.
-Intake of medications which might interfere with the study drug
within 3 months prior to randomization and intended to be initiated during the duration of the trial
-Known hypersensitivity to the drug product excipients |
1.Deficit cognitivo lieve con eziologia diversa da AD in stadio prodromico (sulla base dei dati clinici e/o risultati attuali di laboratorio e/o referto pregresso MRI o CT cerebrale risalente ad un massimo di 12 mesi prima della visita di screening
2.Rilevante patologia cerebrovascolare concomitante (definite da anamnesi di infarto/emorragia intra-craniale) temporalmente correlata all’inizio del decadimento cognitivo secondo il giudizio dello sperimentatore.
3.Anamnesi di cancro (eccetto carcinoma delle cellule basali) e/o trattamento per cancro negli ultimi 5 anni.
4.Anamnesi o diagnosi di qualunque delle seguenti condizioni sintomatiche e instabili/incontrollate secondo il giudizio dello sperimentatore:
a.Patologia cardiovascolare incontrollata
b.Patologia cardiaca ischemica significativa, infarto del miocardio negli ultimi 2 anni e/o con angina residua, ortopnea, defetti di conduzione (ECG), o qualunque altro difetto cardiaco significativo classificato secondo la New York Heart Association (NYHA) come di grado III o IV.
c.Patologia epatica significativa
d.Disturbi gastrointestinali significativi secondo il giudizio dello sperimentatore
e.Patologia endocrina incontrollata quale diabete mellito o ipertiroidismo.
f.Depressione maggiore incontrollata o instabile.
g.Patologia polmonare significativa incline all’ipossia.
h.Disturbi di natura immunologica come allergie clinicamente significative, Lupus eritematosus, o schleroderma.
i.Patologia ematologica incontrollata / instabile, di qualunque eziologia, come anemia o mielo-soppressione refrattarie.
J.Disfunzioni d’organo sistemiche o multiple che, secondo lo sperimentatore, avrebbero impatto sull’endpoint primario e secondario dello studio, come la disidratazione clinicamente rilevante.
5.Insufficienza renale di grado severo, definita da GFR < 30ml/min/1.73m2 come da referto del laboratorio centralizzato, allo screening
6.Qualunque altro disturbo psichiatrico quale schizofrenia o ritardo mentale.
7.Qualunque atto suicida negli ultimi 2 anni.
8.Qualunque ideazione suicidaria del tipo 4 o 5 come da Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) negli ultimi 3 mesi
9.Previa partecipazione a studi clinici con farmaco sperimentale per disturbi cognitivi di grado lieve. Il trattamento corrente con farmaci da banco, vitamine o altre formulazioni nutrizionali è consentita, ma devono essere registrati nella e-CRF.
10.Storia significativa di dipendenza da o abuso di droghe, incluso alcol
11.Nota infezione da HIV.
12.Qualunque chirurgia pianificata che richieda anestesia generale od ospedalizzazione per più di1 giorno durante il periodo dello studio.
13.Donne in pre-menopausa (ultima mestruazione ≤ 1 anno prima del consenso informato) che:
-stiano allattando o incinta o
-siano in età fertile e non usino (o non pianifichino di usare, per la durata dello studio e fino a 28 giorni dall’assunzione dell’ultima dose di trattamento)
14.Per pazienti di sesso maschile: gli uomini in grado di concepire, se non disponibili all’astinenza o ad usare una forma adeguatamente efficace di contraccezione per tutta la durata dello studio e per almeno 28 giorni dall’ultima assunzione di trattamento dello studio.
15.Utilizzo di qualunque farmaco o procedura sperimentale per altre indicazioni entro 3 mesi o 6
T ½ (Half-lives) - la più lunga- prima della randomizzazione.
16.Assunzione dei seguenti entro 3 mesi dalla randomizzazione e se da iniziarsi durante lo studio:
a.antidepressivi triciclici
b.antidepressivi inibitori delle mono-amino-ossidasi
c.neurolettici con azione anticolinergica moderata o forte (clororpromazina cloridrato, flufenazina, loxapina, perfenazina, thioridazina)
d.anticolinergici
I seguenti farmaci sono consentiti al bisogno, qualora la dose totale giornaliera sia rimasta stabile per 8 settimane prima della randomizzazione e ci si aspetta che rimanga tale per la durata dello studio:
-Neurolettici, benzodiazepine e sedativi elencati nella sezione sez. 4.2.2
17.Indicazione di disfunzione epatica definita dai livelli serici di ALT (SGPT), AST (SGOT), o fosfatasi alcalina oltre 3 volte il limite superiore di normalità, come determinato durante le visite dello studio.
18.Qualunque altra condizione clinica che a giudizio dello sperimentatore metterebbe a rischio la sicurezza del paziente mentre partecipa allo studio.
19.Non-compliance con l’assunzione del farmaco sperimentale durante il periodo di run-in con placebo (compliance < 75 %)
20.Perdita dell’udito non compensata, clinicamente significativa a giudizio dello sperimentatore . E’ consentito l’utilizzo di dispositivi per l’udito.
21.Nota ipersensibilità agli eccipienti del farmaco sperimentale (lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pre-gelatinizzato, idrossipropil-cellulosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, glicole propilenico, titanio diossido, talco e giallo da ossido di ferro). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: The primary endpoint is Neuropsychological Test Battery (NTB) response, defined as
change from baseline in total score after 12-week treatment.
|
| 1) L'endpoint primario è la risposta al test cognitivo neuropsicologico di Battery (NTB), definita come variazione dal basale del punteggio totale dopo 12 settimane di trattamento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
|
| 1) 12 settimane |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Change from baseline in ADCS-MCI-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living scale adapted for MCI patients) total score after 12-week treatment.
2: Change from baseline in ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living) total score after 12-week treatment.
3: Change from baseline CDR-SB (Clinical Dementia Rating, Sum of Boxes) after 12-week treatment
4: Change from baseline in ADAS-Cog11 (Alzheimers Disease Assessment Scale cognitive subscale) total score after 12-week treatment. |
1) Cambiamento dal basale nel punteggio totale della scala “Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living” (ADCS-MCI-ADL) adattata per I pazienti MCI, dopo 12 settimane di trattamento.
2) Cambiamento dal basale nel punteggio totale del “Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living” (ADCS-ADL), dopo 12 settimane di trattamento.
3) Variazione dal basale del “Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes” (CDR-SB), dopo un trattamento di 12 settimane
4) Cambiamento dal basale nel punteggio totale del “Alzheimers Disease Assessment Scale cognitive subscale” (ADAS-Cog11), dopo 12 settimane trattamento.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
2: 12 weeks
3: 12 weeks
4: 12 weeks |
| 12 settimane, per tutti gli endpoint |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
Print
