Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2013-005088-13
Sponsor's Protocol Code Number:	P101107
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2015-06-17
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2013-005088-13

A.3

Full title of the trial

Blocs partiels du droit antérieur et du soléaire avec la toxine botulique de type A (Xeomin®) pour l'amélioration de la marche chez l'hémiparétique. Essai randomisé multicentrique contrôlé contre placebo.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

GENUFLEX

A.4.1

Sponsor's protocol code number

P101107

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS (AP-HP)
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	XEOMIN
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Merz
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	XEOMIN
D.3.4	Pharmaceutical form	Powder for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Toxine botulique de type A
D.3.10	Strength
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	100 unités
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Solution for injection
D.8.4	Route of administration of the placebo	Intramuscular use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Hémiparésie par accident vasculaire cérébral (AVC) ou traumatise crânien (TC) depuis plus de 6 mois.

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	18.0
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10019465
E.1.2	Term	Hemiparesis
E.1.2	System Organ Class	10029205 - Nervous system disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Comparer contre placebo, chez des hémiparétiques chroniques marchant à moins de 1,3 m/sec, les effets d'injections de toxine botulique dans deux muscles dont l'hyperactivité cause un déficit d'extension passive de hanche et de flexion dorsale passive de cheville à la phase d'appui, et un déficit de flexion active de hanche et de flexion dorsale active de cheville à la phase oscillante, le droit antérieur (DA) et le soléaire (SOL), sur la vitesse de déambulation maximale pieds nus sans aide technique sur 10 mètres à J21 après l'injection.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. Amélioration de la vitesse de déambulation, de la longueur de pas et diminution de la consommation d'énergie à la marche dans les conditions vitesse confortable et vitesse maximale, pieds nus et chaussée, sur 10 m et sur 2 min.
2. Amélioration des amplitudes de flexion active de hanche et de genou à la phase oscillante.
3. Diminution de la cocontraction du droit antérieur et du soléaire pendant la première moitié de la phase oscillante de la marche.
4. Diminution de la contraction inappropriée du soléaire pendant la phase d'appui de la marche.
5. Diminution de l'angle et du grade de spasticité au droit antérieur et au soléaire.
6. Diminution de l'angle de faiblesse en flexion active de hanche et dorsiflexion de cheville.
7. Amélioration à J60 de la perception de la qualité de vie.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Hémiparésie par accident vasculaire cérébral (AVC) ou traumatise crânien (TC) depuis plus de 6 mois avant le recrutement dans l'étude

2. Flexion active de hanche à la phase oscillante du côté parétique cliniquement insuffisante (évaluée inférieure à 15 degrés par le clinicien investigateur)
Ce critère d'inclusion est délibérément clinique, l'étude se voulant ultérieurement utilisable par des cliniciens qui n'auraient pas un laboratoire d'analyse quantifiée de la marche à disposition. L'appréciation clinique d'une flexion de hanche insuffisante au début de la phase oscillante est, comme toute appréciation clinique, sujet à la subjectivité et à l'expérience du clinicien. En l'occurrence, cette appréciation sera confiée pour chaque patient à l'un des investigateurs principaux , qui chacun ont une solide expérience clinque de l'évaluation de ce paramètre dans la marche l'hémiparétique.

3. Flexion dorsale passive de cheville cliniquement insuffisante à la fin de la phase d'appui (<90 degrés selon l'avis du clinicien investigateur)

4. Vitesse maximale de déambulation pieds nus sur 10 mètres inférieure à 1,3 mètre/seconde
En l'absence de littérature contrôlée préalable concernant l'effet sur la vitesse de marche de l'injection par la toxine botulique sur chacun de ces muscles, ce critère d'inclusion est essentiellement basé sur l'expérience clinique de l'un des investigateurs. Un bloc partiel du droit antérieur d'un marcheur hémiparétique rapide (>0,8 m/sec ; ou à long pas) soumet le patient au risque d'un déficit d'extension active du genou au cours de la deuxième partie de la phase oscillante, qui serait délétère chez ces marcheurs rapides.

5. Age >= 18 ans

6. Patient ayant accepté de signer un consentement éclairé à participer à cette étude.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Déambulation impossible pieds nus
L'impossibilité de marcher pieds nus pour un patient hémiparétique signe souvent des problèmes distaux importants (inversion ou griffe des orteils excessives), dont le traitement serait alors un préalable à cette étude.

2 . Amplitude de flexion passive de la hanche (genou fléchi) inférieure à 45 degrés du côté parétique ;
L'amplitude de flexion passive de hanche genou fléchi sera mesurée avec un goniomètre en position de décubitus dorsal sur une table d'examen, pour éliminer un ostéome ou une rare contracture du grand fessier qui retireraient son sens à une étude sur la flexion de hanche.

3. Maladie intercurrente évolutive sévère ou dysfonction cognitive rendant impossible une communication efficace ou la participation à l'étude ;

4. Traitement anticoagulant en cours avec INR > 3,5 ; prélevé moins de 15 jours avant J1.

5. Femme enceinte, allaitante ou femme non ménopausée ne prenant pas de contraception ,

6. Hypersensibilité à la toxine botulique ou à ses excipients, myasthénie, syndrome de Lambert-Eaton diagnostiqué, traitement concomitant par antibiotiques aminosides.

7. Infection ou inflammation aux sites d'injection proposés.
Les critères de non-inclusion 4 à 6 correspondent aux contre-indications habituelles à l'utilisation de toxine botulique.

8. Injection dans le membre inférieur datant de moins de 3 mois

9. Personne non affiliée à la sécurité sociale

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Critère de jugement principal : la vitesse de déambulation maximale pieds nus se mesure depuis la position assise sur une chaise à la position assise sur une autre chaise placée 10 mètres plus loin dans un couloir en terrain plat. Cette mesure tient donc compte de la rapidité à effectuer le lever d'une chaise, action qui pourrait être affectée, positivement ou négativement, par des blocs partiels au droit antérieur et au soléaire. La mesure sera clinique, et réalisée au sein de chaque centre investigateur.

En outre, une mesure de marche " lancée ", c'est-à-dire sans avoir à effectuer le lever, le demi tour et le retour en position assise, sera aussi réalisée lors des évaluations aux laboratoires d'analyse quantifiée de la marche à l'hôpital Henri Mondor et à l'hôpital Raymond Poincaré de Garches.

Critères de jugement secondaires :

1. Vitesse de déambulation, longueur de pas et cadence dans les conditions vitesse confortable et vitesse maximale, pieds nus et chaussée sur 10 mètres et mêmes paramètres avec Index de coût physiologique sur 2 minutes à vitesse maximale chaussée, à J21 et J60.

2. Amplitudes et vitesses maximales des flexions active de hanche et passive de genou à la phase oscillante, mesurée par enregistrement cinématique de la marche à J1 et J21, à vitesse confortable et maximale

3. Amplitude maximale de flexion dorsale passive de cheville à la fin de la phase d'appui, mesurée par enregistrement cinématique de la marche à J1 et J21, à vitesse confortable et maximale

4. EMG volontaire maximal isométrique du droit antérieur et du soléaire.

5. Voltage rectifié moyen du droit antérieur et du soléaire pendant la première moitié de la phase oscillante de la marche.

6. Indices de cocontraction du droit antérieur et du soléaire pendant la première moitié de la phase oscillante de la marche.

7. Voltage rectifié moyen du soléaire pendant la première moitié de la phase d'appui de la marche.

8. Indice de contraction inappropriée du soléaire pendant la première moitié de la phase d'appui de la marche, en calculant le ratio EVMI/VRMPA pour ce muscle.

9. Angle et grade de spasticité du droit antérieur et du soléaire, mesurés cliniquement par l'échelle de Tardieu à J1, J21, J60

10. Angle de faiblesse du droit antérieur et du soléaire, mesurés cliniquement à J1, J21, J60

11. Qualité de vie mesurée par l'échelle EQ5D à J1 et J60.

12. Nombre moyen de pas hebdomadaires entre J-15 et J1, entre J7 et J21 et entre J45 et J60 (podomètre).

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects
F.1 Age Range
F.1.1	Trial has subjects under 18	No
F.1.1.1	In Utero	No
F.1.1.2	Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)	No
F.1.1.3	Newborns (0-27 days)	No
F.1.1.4	Infants and toddlers (28 days-23 months)	No
F.1.1.5	Children (2-11years)	No
F.1.1.6	Adolescents (12-17 years)	No
F.1.2	Adults (18-64 years)	Yes
F.1.3	Elderly (>=65 years)	Yes
F.2 Gender
F.2.1	Female	Yes
F.2.2	Male	Yes
F.3 Group of trial subjects
F.3.1	Healthy volunteers	No
F.3.2	Patients	Yes
F.3.3	Specific vulnerable populations	Yes
F.3.3.1	Women of childbearing potential not using contraception For clinical trials recorded in the database before the 10th March 2011 this question read: "Women of childbearing potential" and did not include the words "not using contraception". An answer of yes could have included women of child bearing potential whether or not they would be using contraception. The answer should therefore be understood in that context. This trial was recorded in the database on 2015-06-17.	Yes
F.3.3.2	Women of child-bearing potential using contraception	Yes
F.3.3.3	Pregnant women	No
F.3.3.4	Nursing women	No
F.3.3.5	Emergency situation	No
F.3.3.6	Subjects incapable of giving consent personally	No
F.3.3.7	Others	No
F.4 Planned number of subjects to be included
F.4.1	In the member state	66

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2014-08-25

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2014-07-01

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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