E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
DS-5565 is being developed for the treatment of pain associated with fibromyalgia (FM). |
DS-5565 está siendo desarrolado para el tratamiento del dolor asociado a la fibromialgia (FM). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of pain related to fibromyalgia |
Tratamiento del dolor asociado a la fibromialgia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10048439 |
E.1.2 | Term | Fibromyalgia |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare change in weekly average daily pain score (ADPS) from baseline to Week 13 in subjects receiving either dose of DS-5565 versus placebo. Weekly ADPS is based on daily pain scores reported by the subject that best describes his or her worst pain over the previous 24 hours. |
Comparar el cambio en la puntuación media diaria del dolor (Average Daily Pain Score, ADPS) semanalmente, desde el inicio hasta la semana 13 en sujetos que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. La ADPS semanal se basa en las puntuaciones diarias del dolor notificadas por el sujeto que mejor describen su peor dolor durante las 24 horas anteriores. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are: ? To compare change in ADPS from baseline to Week 13 in subjects receiving either dose of DS-5565 versus pregabalin ? To compare the proportion of subjects with ? 30% reduction from baseline to Week 13 in ADPS receiving either dose of DS-5565 versus placebo ? To compare the proportion of subjects with ? 50% reduction from baseline to Week 13 in ADPS receiving either dose of DS-5565 versus placebo ? To assess the effects of either dose of DS-5565 versus placebo on patient global impression of change (PGIC) at Week 13 ? To evaluate the change in fibromyalgia impact questionnaire (FIQ) total score from baseline to Week 13 in subjects receiving either dose of DS-5565 versus placebo |
Los objetivos secundarios clave son: ? Comparar el cambio en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 en sujetos que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a pregabalina. ? Comparar la proporción de sujetos con una reducción ?30 % en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Comparar la proporción de sujetos con una reducción ?50 % en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Evaluar los efectos de cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo en la impresión global del paciente sobre los cambios (Patient Global Impression of Change, PGIC) en la semana 13. ? Evaluar el cambio en la puntuación total del cuestionario del impacto de la fibromialgia (Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQ) (versión de 1997 publicada en 2005) desde el inicio hasta la semana 13 en los sujetos que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 18 years 2. Able to give written informed consent 3. Able to complete subject-reported questionnaires per the investigator?s judgment 4. At screening, subjects must meet the 1990 American College of Rheumatology (ACR) criteria for FM, i.e. widespread pain present for at least 3 months and pain in at least 11 of 18 specific tender point sites. In addition, the 2010 ACR criteria must be met: ? Widespread pain index (WPI) ? 7 and symptom severity (SS) scale score ? 5, or WPI 3 to 6 and SS scale score ? 9 ? Symptoms have been present at a similar level for at least 3 months ? The subject does not have a disorder that would otherwise explain the pain 5. ADPS of ? 4 on the 11-point numeric rating scale (NRS) over the past 7 days prior to randomization (based on completion of at least 4 daily pain diaries during the 7-day baseline period prior to randomization) 6. Subject must have documented evidence of a fundoscopic examination (with pupil dilation) or a scanning laser ophthalmoscopy examination within 12 months prior to screening or at screening. 7. Women of child-bearing potential (WOCBP) must be using an adequate method of contraception to avoid pregnancy during the study and for 4 weeks after study completion |
1. Edad ?18 años. 2. Capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito. 3. Capacidad para completar los cuestionarios notificados por el paciente, a juicio del investigador. 4. En la selección, los sujetos deben cumplir los criterios del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR) de 1990 para la FM, es decir, dolor generalizado presente durante al menos 3 meses y dolor en al menos 11 de 18 sitios de puntos sensibles específicos. Además, se deben cumplir los criterios del ACR de 2010: ? Índice de dolor generalizado (Widespread Pain Index, WPI) ?7 y puntuación en la escala de gravedad de los síntomas (Symptom Severity, SS) ?5, o WPI entre 3 y 6 y puntuación en la escala de SS ?9. ? Los síntomas han estado presentes de forma similar durante al menos 3 meses. ? El sujeto no tiene una afección que, de otro modo, explicaría el dolor. 5. ADPS de ?4 en la escala de clasificación numérica (Numeric Rating Scale, NRS) de 11 puntos durante los últimos 7 días previos a la aleatorización (basada en la cumplimentación de al menos 4 diarios de dolor diario durante el periodo inicial de 7 días previo a la aleatorización). 6. El sujeto debe tener una evidencia confirmada de un examen fundoscópico (con dilatación de pupila) o una exploración de oftalmoscopia por láser en los 12 meses previos a la selección o en la selección. 7. Las mujeres en edad fértil (Women of Child-Bearing Potential, WOCBP) deben estar utilizando un método anticonceptivo adecuado (según se detalla en el apartado 4.1.3) con el fin de evitar quedarse embarazadas durante el estudio y durante 4 semanas después de la finalización del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Clinically significant unstable neurologic, psychiatric, ophthalmologic, hepatobiliary, respiratory, or hematologic illness or unstable cardiovascular disease (e.g., severe hypotension, uncontrolled cardiac arrhythmia, or myocardial infarction) or any other concurrent disease within 12 months prior to screening that in the opinion of the investigator would interfere with study participation or assessment of safety and tolerability. 2. Anticipation of initiation or significant change to normal daily exercise routines or need for ongoing use of concomitant medications or non-pharmacological pain management techniques that may confound assessments of efficacy and/or safety 3. Unable to undergo pre-study washout of prohibited concomitant medications 4. Subjects who are at risk of suicide as defined by their responses to the Columbia-suicide severity rating scale (C-SSRS) or in the opinion of the investigator. Note: Patients answering ?yes? to any of the questions about active suicidal ideation/intent/behaviors occurring within the past 12 months must be excluded (C-SSRS Suicide Ideation section ? Questions 3, 4, or 5; C-SSRS Suicidal Behavior section, any of the suicide behaviors questions). Such patients should be referred immediately to a mental health professional for appropriate evaluation. 5. Current severe or uncontrolled major depressive disorder or anxiety disorders as assessed by the Mini-international Neuropsychiatric Interview (MINI) interview (Version 6.0) at screening are excluded, but mild to moderate major depression or anxiety disorders are permitted provided that the investigator assesses the patient as clinically stable and appropriate for entry into the study. 6. Any diagnosis of lifetime bipolar disorder or psychotic disorder 7. Subjects with pain due to other conditions (e.g., diabetic peripheral neuropathic pain or post-herpetic neuralgia) that in the opinion of the investigator, would confound assessment or self-evaluation of the pain associated with FM. 8. Subjects with pain due to any widespread inflammatory musculoskeletal disorder (e.g., rheumatoid arthritis, lupus) or widespread rheumatic disease other than FM. 9. Abuse or dependence of prescription medications, street drugs, or alcohol within the last 1 year 10. Any history of a malignancy other than basal cell carcinoma within the past 5 years 11. A diagnosis of untreated sleep apnea or initiation of treatment for sleep apnea within the past 3 months 12. Known hypersensitivity to alpha2-delta (?2?) ligands or other components of the study medications. Patients who have previously received Pregabalin for the treatment of FM, at a dose of 300mg/day or greater will be excluded from participation. Note: Prior exposure to DS-5565 is allowed, as long as hypersensitivity to DS-5565 was not observed. 13. Pregnancy or breast-feeding, or intent to become pregnant during the study period 14. Subject is currently enrolled in or has not yet completed at least 30 days since ending another investigational device or drug study or is receiving other investigational agents. 15. Subject is an employee of the study center, an immediate family member* of an employee of the study center or an employee of Daiichi Sankyo, INC Research or any of the study vendors supporting this study. *(spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted) 16. Subjects who are unlikely to comply with the protocol (e.g., uncooperative attitude, inability to return for subsequent visits) and/or otherwise considered by the investigator to be unlikely to complete the study. 17. Abnormal investigative tests (i.e. ECGs) and laboratory values judged by the investigator to be clinically significant at screening, with particular focus on: ? Abnormal renal function defined as calculated CrCl < 60 mL/min determined by the central laboratory using the Cockcroft-Gault equation(11); blood urea nitrogen > 1.5 × ULN; serum creatinine > 1.6 mg/dL (> 141.4 ?mol/L); or ? Abnormal liver function defined as AST > 2.0 × ULN, ALT > 2.0 × ULN; alkaline phosphatase > 1.5 × ULN; total bilirubin > 1.2 × ULN. If a subject has total bilirubin > 1.2 ULN, unconjugated and conjugated bilirubin fractions should be analyzed and only subjects documented to have Gilbert?s syndrome may be enrolled, or ? creatine kinase> 3.0 × ULN; |
1. Enfermedad neurológica, psiquiátrica, oftalmológica, hepatobiliar, respiratoria o hematológica inestable clínicamente significativa o enfermedad cardiovascular inestable (como hipotensión grave, arritmia cardiaca no controlada, o infarto de miocardio) o cualquier otra enfermedad concurrente en los 12 meses anteriores a la selección que, en opinión del investigador, podría interferir con la participación en el estudio o la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad. 2. Anticipación del inicio o cambio significativo en la rutina normal de ejercicios diarios o necesidad de uso continuo de medicamentos concomitantes o técnicas de control del dolor no farmacológicos (como se indica en el apartado 5.2.1) que puedan confundir las evaluaciones de la eficacia o la seguridad. 3. Imposibilidad de someterse al reposo farmacológico de medicamentos concomitantes prohibidos previo al estudio (como se indica en el apartado 5.2.1). 4. Sujetos que tengan riesgo de cometer suicidio según se defina por sus respuestas de la escala de Columbia de clasificación de intensidad de las ideas suicidas (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) o en opinión del investigador. Nota: los pacientes que respondan ?sí? a alguna de las preguntas sobre pensamientos/intenciones/comportamientos suicidas activos en los últimos 12 meses deben quedar excluidos (apartado de pensamientos suicidas del C-SSRS: preguntas 3, 4 o 5; apartado de comportamiento suicida del C-SSRS, cualquiera de las preguntas sobre comportamiento suicida). Se debe derivar a estos pacientes inmediatamente a un profesional de la salud mental para una evaluación apropiada. 5. Se excluyen los trastornos de ansiedad o los trastornos depresivos graves o serios no controlados actuales evaluados por la minientrevista neuropsiquiátrica internacional (Mini-international Neuropsychiatric Interview, MINI) (versión 6.0) en la selección, pero se permiten trastornos de depresión o ansiedad serios de leves a moderados, siempre que el investigador evalúe al paciente como clínicamente estable y adecuado para la entrada en el estudio. 6. Cualquier diagnóstico de trastorno bipolar o trastorno psicótico de por vida. 7. Sujetos con dolor debido a otras afecciones (p. ej., dolor neuropático periférico de la diabetes o neuralgia posherpética) que, en opinión del investigador, podría confundir la evaluación o la autoevaluación del dolor asociado con la FM. 8. Sujetos con dolor debido a cualquier trastorno musculoesquelético inflamatorio generalizado (p. ej., artritis reumatoide o lupus) o una enfermedad reumática generalizada que no sea la FM. 9. Abuso o dependencia de medicamentos con receta, drogas ilegales o alcohol en el último año. 10. Cualquier antecedente de neoplasia maligna distinto de carcinoma de células basales en los últimos 5 años. 11. Diagnóstico de apnea del sueño no tratada o inicio de un tratamiento para la apnea del sueño en los últimos 3 meses. 12. Hipersensibilidad conocida a ligandos alfa2-delta (?2?) o a otros componentes de los medicamentos del estudio. Pacientes que han recibido tratamiento previo con Pregabalina para el tratamiento de FM, en una dosis de 300 mg/día o mayor serán excluidos de particpar. Nota: se permite la exposición previa a DS-5565, siempre y cuando no se observara hipersensibilidad a DS-5565. 13. Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el periodo del estudio. 14. El sujeto está actualmente inscrito en otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación, o no ha completado al menos 30 días desde la conclusión de este, o está recibiendo otros agentes en investigación. 15. El sujeto es un empleado del centro del estudio, un familiar* directo de un empleado del centro del estudio o un empleado de Daiichi Sankyo, INC Research o uno de los proveedores que apoyan este estudio. *(cónyuge, padres, hijos o hermanos, ya sean biológicos o legalmente adoptados). 16. Sujetos que probablemente no cumplirán con el protocolo (p. ej., debido a una actitud poco cooperativa, a la imposibilidad de regresar para visitas posteriores) o que, de otro modo, el investigador considere que probablemente no completarán el estudio. 17. Resultados anómalos en las pruebas de investigación (por ejemplo, electrocardiogramas [ECG]) y valores analíticos que el investigador determina como clínicamente significativos en la selección, con especial atención a: ? Función renal anómala, definida como un aclaramiento de creatinina (AcCr) calculado <60 ml/min determinado por el laboratorio central utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada; nitrógeno ureico en sangre >1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN); creatinina sérica >1,6 mg/dl (>141,4 ?mol/l); o Función hepática anómala, definida como aspartato aminotransferasa (AST) >2,0 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT) >2,0 x LSN; fosfatasa alcalina >1,5 x LSN; bilirrubina total >1,2 x LSN. ; o creatina quinasa >3,0 x LSN |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in weekly ADPS from baseline to Week 13 (Visit 11) for either dose of DS-5565 versus placebo |
El cambio en la ADPS semanal desde el inicio hasta la semana 13 (visita 11) para cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weekly ADPS is based on daily pain scores reported by the subject (from baseline to Week 13) that best describes his or her worst pain over the previous 24 hours. The final evaluation of the primary endpoint will be done at Week 13. |
La ADPS semanal se basa en las puntuaciones diarias del dolor notificadas por el sujeto (desde el inicio hasta la semana 13) que mejor describen su peor dolor durante las 24 horas anteriores. La evaluación final del criterio de valoración del estudio se realizarán en la Semana 13. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are: ? Change in ADPS from baseline to Week 13 (Visit 11) in subjects receiving either dose of DS-5565 versus pregabalin ? Proportion of subjects with ? 30% reduction from baseline to Week 13 (Visit 11) in ADPS receiving either dose of DS-5565 versus placebo ? Proportion of subjects with ? 50% reduction from baseline to Week 13 (Visit 11) in ADPS receiving either dose of DS-5565 versus placebo ? Effects of either dose of DS-5565 versus placebo on PGIC at Week 13 (Visit 11) ? Change in FIQ total score from baseline to Week 13 (Visit 11) in subjects receiving either dose of DS-5565 versus placebo
The remaining secondary endpoints are: ? Changes in multidimensional fatigue inventory (MFI-20) parameters from baseline to Week 13 (Visit 11) for DS-5565 versus placebo ? Changes from baseline to Week 13 (Visit 11) in hospital anxiety and depression scale (HADS) depression and anxiety scores for DS-5565 versus placebo ? Changes in short form 36 (SF-36) parameters from baseline to Week 13 (Visit 11) for DS-5565 versus placebo ? Changes in EuroQoL instrument 5 domains (EQ-5D) parameters from baseline to Week 13 (Visit 11) for DS-5565 versus placebo ? Changes in medical outcomes study (MOS) and average daily sleep interference score (ADSIS) from baseline to Week 13 (Visit 11) for DS-5565 versus placebo ? Changes in brief pain inventory short form (BPI-SF9) parameters from baseline to Week 13 (Visit 11) for DS-5565 versus placebo ? Proportion of days rescue medication was used (number of days rescue medication used divided by total number of study days) |
Los criterios de valoración secundarios clave son: ? El cambio en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 en los sujetos que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a pregabalina. ? La proporción de sujetos con una reducción ?30 % en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? La proporción de sujetos con una reducción ?50 % en la ADPS desde el inicio hasta la semana 13 que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Efectos de cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo sobre PGIC en la semana 13. ? Cambio en la puntuación total del FIQ desde el inicio hasta la semana 13 en los sujetos que reciben cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. Otros criterios de valoración secundarios son: ? Cambios en los parámetros del MFI-20 desde el inicio hasta la semana 13 con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Cambios desde el inicio hasta la semana 13 en las puntuaciones de depresión y ansiedad de HADS con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Cambios en los parámetros del SF-36 desde el inicio hasta la semana 13 con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Cambios en los parámetros del EQ-5D desde el inicio hasta la semana 13 con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Cambios en el MOS y la ADSIS desde el inicio hasta la semana 13 con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Cambios en los parámetros del BPI-SF desde el inicio hasta la semana 13 con cualquier dosis de DS-5565 frente a placebo. ? Proporción de días en que se utilizaron medicamentos de rescate (número de días que se usaron medicamentos de rescate dividido por el número total de días del estudio). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final evaluation of all the secondary endpoints mentioned above will be done at Week 13. |
La evaluación final de todos los criterios de valoración secundarios mencionados anteriormente se realizará en la Semana 13. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belarus |
Belgium |
Brazil |
Chile |
Colombia |
Israel |
Mexico |
Poland |
Portugal |
Slovenia |
Spain |
Switzerland |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último sujecto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |