| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| late stage (IIIb/IV) Non-small cell lung carcinoma |
| Cáncer de pulmón no microcítico estadío avanzado (IIIb/IV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung carcinoma |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess overall survival (OS) of an EGF cancer vaccine in inoperable, stage IV biomarker positive, wild type EGF-R, NSCLC patients when compared to the control group receiving best treatment and supportive care. |
| Evaluar la supervivencia global (SG) de una vacuna antineoplásica del EGF en pacientes con CPNM inoperable de estadio IV con biomarcador positivo y mutación natural del EGF-R, en comparación con el grupo de control que recibe tratamiento convencional y complementario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess progression-free survival (PFS), survival rate, time to progression (TTP), response rate (RECIST criteria) and quality of life (QoL).
To establish the safety of an EGF cancer vaccine in inoperable, stage IV NSCLC patients. |
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de supervivencia, el tiempo hasta la progresión (TTP), la tasa de respuesta (Criterios para la Evaluación de la Remisión de Tumores Sólidos [RECIST]) y la calidad de vida (CdV).
Determinar la seguridad de una vacuna antineoplásica del EGF en pacientes con CPNM inoperable de estadio IV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are aged 18 or older.
2. Have serum EGF concentration >250 pg/ml determined from sample taken at screening.
3. Have wild type EGF-R sequence.
4. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
5. Have adequate bone marrow, liver and renal function, as assessed by the Investigator. A sample taken at Screening should confirm that:
? White blood cell (WBC) count ? 3000 per µL
? Platelet count ? 100,000 per µL
? Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 x upper limit of normal (ULN) (or ? 5 x ULN when liver metastases are present)
? Total bilirubin ? 1.5 x ULN
? Serum creatinine ? 1.5 x ULN
6. Have histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC, corresponding to locally and regionally advanced, inoperable disease (Stage IV [as defined by the American Joint Committee on Cancer staging system- TNM 7th edition 2010]), excluding brain metastases.
7. Are eligible to receive first-line platinum-containing chemotherapy (carboplatin or cisplatin with docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed or vinorelbine, without concurrent radiotherapy to thorax measurable lesions or consolidation radiotherapy).
8. A female subject is eligible to participate if she is of:
Non-childbearing potential women refers to those women who are postmenopausal (with at least 2 years from last menstruation) or permanently sterilised (e.g. tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy). Females on hormone replacement therapy (HRT) and whose menopausal status is in doubt will be required to use one of the appropriate contraception methods in Section 8.1. This criterion must be followed during their participation in the study, if they wish to continue their HRT during the study. Otherwise, they must discontinue HRT to allow confirmation of postmenopausal
status prior to study enrollment. For most forms of HRT, at least 2-4 weeks will elapse between the cessation of therapy and the blood draw; this interval
depends on the type and dosage of HRT. Following confirmation of their post-menopausal status, they can resume use of HRT during the study without use of a contraceptive method.
A negative pregnancy test (based on the ?-subunit of HCG) must be documented at Screening for females of childbearing potential and use one of appropriate contraception methods in Section 8.1. This criterion must be followed during their participation in the study.
Note: Females of childbearing potential are defined as those women with less than 2 years after last menstruation and not surgically sterile.
9. Male subjects must agree to use one of the contraception methods listed in Section 8.1. This criterion must be followed during their participation in the study.
10. Have signed a voluntary written informed consent form (ICF). Patients should be cooperative, willing and able to participate and adhere to the Protocol requirements, including their availability for the follow-up. |
1. Tienen 18 años de edad o más.
2. Tienen una concentración de EGF en suero >250 pg/ml determinada de la muestra tomada en la selección.
3. Tienen una secuencia de mutación natural del EGF-R.
4. Presentan un estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Presentan funciones adecuadas de médula ósea, hígado y riñones, según la valoración del investigador. Una muestra tomada en la selección debería confirmar que:
? El recuento de leucocitos (LEU) es ?3000 por µl.
? El recuento de plaquetas es ?100 000 por µl.
? La aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son ?2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (o ?5 x LSN cuando hay metástasis de hígado).
? La bilirrubina total es ?1,5 x LSN.
? La creatinina sérica es ?1,5 x LSN.
6. Tiene diagnóstico de CPNM confirmado histológica o citológicamente, correspondiente a enfermedad inoperable local y regionalmente avanzada (estadio IV [según la definición del sistema de estadios del cáncer TNM del Comité Conjunto Estadounidense del Cáncer (American Joint Committee on Cancer), 7.ª edición 2010]), excluidas las metástasis cerebrales.
7. Son aptos para recibir quimioterapia de primera línea basada en platino (carboplatino o cisplatino con docetaxel, gemcitabina, paclitaxel, pemetrexed o vinorelbina, sin radioterapia simultánea en lesiones medibles en el tórax o radioterapia de consolidación).
8. Una paciente femenina es apta para participar si:
Mujeres sin capacidad para concebir se refiere a aquellas mujeres que han pasado la menopausia (con al menos 2 años desde la última menstruación) o esterilizadas de forma permanente (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral). Las mujeres en tratamiento de sustitución hormonal (TSH) y cuyo estado menopáusico esté en duda están obligadas a usar uno de los métodos anticonceptivos apropiados mencionados en el apartado 8.1. Este criterio debe seguirse durante su participación en el estudio, si desean continuar usando la TSH durante el estudio. De lo contrario, deberán dejar de tomar la TSH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inclusión en el estudio. Para la mayoría de formas de TSH, pasarán al menos 2-4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TSH. Tras la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden retomar el uso de la TSH durante el estudio sin el uso de un método anticonceptivo.
En la selección, debe confirmarse una prueba de embarazo negativa (basada en la subunidad ? de la gonadotropina coriónica humana [human chorionic gonadotropin, HCG]) para las mujeres en edad fértil así como el uso de uno de los métodos anticonceptivos apropiados del apartado 8.1. Este criterio debe seguirse durante su participación en el estudio.
Nota: las mujeres en edad fértil se definen como aquellas mujeres con menos de 2 años después de la última menstruación y no esterilizadas quirúrgicamente.
9. Los sujetos varones deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el apartado ?8.1. Este criterio debe seguirse durante su participación en el estudio.
10. Han firmado un formulario de consentimiento informado (FCI) por escrito voluntario. Los pacientes deberán cooperar, estar dispuestos y poder participar y adherirse a los requisitos del protocolo, incluida su disponibilidad para el seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has no measurable disease (as defined by RECIST criteria, version 1.1).
2. Patient has EGF-R mutation.
3. Patient has EGF serum concentration below required threshold.
4. Patient is a candidate for concurrent chemo-radiotherapy or post chemo thoracic radiotherapy.
5. Patient has a history of known or suspected central nervous system (CNS) metastases.
6. Patient has a history of primary malignancy (except resected non-melanoma skin cancer or curatively treated carcinoma in situ of the cervix), unless in complete remission and off all chemotherapy and/or radiotherapy for that disease for a minimum of 5 years. Any palliative radiotherapy to alleviate pain in bone metastases is permitted.
7. Patient is taking immunosuppressant drugs such as azathioprine, tacrolimus, cyclosporine, etc. Use is not permitted within 1 month before Screening.
8. Patient is taking any other immunotherapy.
9. Patient has primary or secondary immunodeficiencies (e.g. for Human Immunodeficiency Virus [HIV] confirmed positive test at screening).
10. Acute or chronic hepatitis B or hepatitis C infection. (confirmed positive test at screening for HBV and/or HCV)
11. Patient has autoimmune disease.
12. Patient has undergone splenectomy.
13. Patient is taking oral, intramuscular or intravenous corticosteroids. Use is not permitted within 1 month before Screening. Inhaled corticosteroids to treat respiratory insufficiency (e.g. chronic obstructive pulmonary disease [COPD]), or topical steroids are permitted.
14. Patient has neurotoxicity (Grade ?2).
15. Patient has diarrhoea (Grade ?2).
16. Patient has received other vaccines (with the exception of the influenza vaccine), within 1 month before Screening.
17. Patient has a history of any severe or life-threatening hypersensitivity reaction to the investigational drugs/components being administered in the study.
18. Patient has an unstable systemic disease (including active infection, uncontrolled hypertension, unstable angina, congestive heart failure, myocardial infarction within the previous year, serious cardiac arrhythmia requiring medication, hepatic, renal and metabolic disease).
19. Patient has recent history (within 6 months before Screening) of chronic alcohol or drug abuse which may compromise the patient?s safety or ability to participate in study activities.
20. Patient has a history of psychiatric disorder that prevents patients from providing informed consent or following Protocol instructions.
21. Patient is currently enrolled in an investigational device or drug trial, or <1 month since completing an investigational device or drug trial.
22. Female patients who are pregnant or lactating.
23. Patient has any other factor that in the opinion of the Investigator (or designee) would make the patient unsafe or unsuitable for the study. |
1. El paciente no tiene enfermedad mensurable (según la definición de los criterios RECIST, versión 1.1).
2. El paciente tiene mutación del EGF-R.
3. El paciente tiene una concentración de EGF en suero por debajo del umbral requerido.
4. El paciente es candidato para quimioradioterapia simultánea o radioterapia torácica posterior a la quimioterapia.
5. El paciente tiene antecedentes de metástasis conocida o sospechada en el sistema nervioso central (SNC).
6. El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna primaria (excepto cáncer de piel no melanoma resecado o carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma curativa), a menos que esté en remisión completa y sin ninguna quimioterapia o radioterapia para dicha enfermedad durante un mínimo de 5 años. Se permite cualquier tipo de radioterapia paliativa para aliviar el dolor de la metástasis ósea.
7. El paciente está tomando fármacos inmunodepresores como azatioprina, tacrolimús, ciclosporina, etc. El uso no está permitido en el plazo de 1 mes antes de la selección.
8. El paciente está tomando cualquier otro tipo de inmunoterapia.
9. El paciente tiene inmunodeficiencias primarias o secundarias (p. ej., para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], prueba positiva confirmada en la selección).
10. Infección crónica por hepatitis B o hepatitis C (prueba positiva confirmada en la selección para el VHB o VHC).
11. El paciente tiene enfermedad autoinmunitaria.
12. El paciente se ha sometido a esplenectomía.
13. El paciente está tomando corticosteroides orales, intramusculares o intravenosos. El uso no está permitido en el plazo de 1 mes antes de la selección. Se permiten los corticosteroides inhalados para tratar la insuficiencia respiratoria (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]) o los corticosteroides tópicos.
14. El paciente tiene neurotoxicidad (grado ?2).
15. El paciente tiene diarrea (grado ?2).
16. El paciente ha recibido otras vacunas (con la excepción de la vacuna de la gripe), en el plazo de 1 mes antes de la selección).
17. El paciente tiene antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal a los fármacos/componentes en investigación que se administran en el estudio.
18. El paciente tiene una enfermedad sistémica inestable (incluida infección activa, hipertensión no controlada, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio en el año previo, arritmia cardiaca grave que necesite medicación, enfermedad hepática, renal y metabólica).
19. El paciente tiene antecedentes recientes (en el plazo de los 6 meses previos a la selección) de abuso de drogas o alcohol crónico que pueda comprometer la seguridad del paciente o su capacidad para participar en las actividades del estudio.
20. El paciente tiene antecedentes de un trastorno psiquiátrico que no permite que el paciente proporcione su consentimiento informado o siga las instrucciones del protocolo.
21. El paciente está actualmente incluido en un ensayo de un fármaco o dispositivo médico en investigación, o hace <1 mes que finalizó un ensayo de fármaco o dispositivo médico en investigación.
22. Pacientes mujeres que estén embarazadas o dando el pecho.
23. El paciente tiene cualquier otro factor que en opinión del investigador (o su persona designada) haría que el paciente no fuese seguro o adecuado para el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival. |
| Supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All study visits |
| Todas las visitas de estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Progression-free survival.
? Survival rate.
? Time to progression.
? Response rate (RECIST criteria, version 1.1).
? Quality of Life ? EORTC QLQ-C30 & EORTC QLQ-LC13 questionnaire.
? Safety (including AEs, laboratory evaluation, vital signs, physical examination). |
| Supervivencia libre de progresión. Tasa de supervivencia. Tiempo hasta la progresión. Tasa de respuesta (criterios RECIST, versión 1.1). Cuestionarios de Calidad de vida EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-LC13). Seguridad (incluidos AA, evaluación analítica, constantes vitales, exploración física). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1: Response rate
Visit 2a: Response rate(if required), Quality of Life, Safety
Visit 2b, 2c: Response rate{ if required), Progression-free survival,
Survival rate,Time to progression, Quality of Life,Safety
Visits 3a,3b, 3c,etc: Response rate (at the end of every two cycles of chemotherapy), Progression-free survival, Survival rate, Time to progression,Quality of Life,Safety
Visit 4a, 4b, 4c etc: Progression-free survival, Survival rate, Time to progression,Response rate (if required),Quality of Life, Safety
Visits 5a,5b,5c, etc: Survival rate, Safety
According to protocol, survival rate will be assessed when first 150 patients randomized in trial reach 1 year in trial. The statistical design of the trial is including this planned Interim Analysis. |
V 1 : tasa respuesta
V 2a: tasa respuesta (si es necesario) ,Calidad Vida, seguridad
V2b , 2c : tasa respuesta {si es necesario) , superviv. libre progresión ,tasa superviv. , tiempo hasta progresión ,Calidad Vida, Seguridad
V 3a, 3b , 3c, etc: tasa respuesta (al final de cada 2 ciclos de quimioterapia), superviv. libre de progresión , tasa superviv., tiempo hasta progresión, Calidad Vida, Seguridad
V 4a , 4b , 4c , etc : superviv. libre progresión , tasa superviv., tiempo hasta progresión , tasa respuesta (si es necesario) , Calidad Vida, Seguridad
V 5a, 5b , 5c , etc:Tasa superviv. ,Seguridad
La tasa de superviv. se evaluará cuando los primeros 150 pac. aleatorizados lleven 1 año en el ensayo . El diseño estadíst. del ensayo incluye este análisis intermedio planif. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| tradado según el cuidado normal estándar |
| Treated as per the normal standard of care |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Malaysia |
| Philippines |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| Vietnam |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date of the last visit of the last patient undergoing this study. |
| El fin de este estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente sometido a este estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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