E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cystic Fibrosis |
Fibrosi Cistica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cystic Fibrosis |
Fibrosi Cistica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10011764 |
E.1.2 | Term | Cystic fibrosis NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) is superior to control for improving lung function as measured by mean change from baseline FEV1 (mL) over the 26-week treatment period in adult subjects with cystic fibrosis (CF). |
Determinare se il mannitolo inalato (400 mg b.i.d.) offre vantaggi rispetto al controllo nel miglioramento della funzionalità polmonare, sotto forma di modifica media del volume espiratorio forzato (FEV1) (ml) rispetto al basale, nel periodo di trattamento di 26 settimane in soggetti adulti affetti da fibrosi cistica (FC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine whether inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) is superior to control for improving lung function as measured by mean change from baseline FVC (mL) over the 26-week treatment period in adult subjects with CF;
2. To determine whether inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) is superior to control in increasing the time to first pulmonary exacerbation over the 26-week treatment period in adult subjects with CF;
3. To determine whether in adult subjects with CF, inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) is superior to control for reducing the number of days on antibiotics due to pulmonary exacerbation (oral, inhaled or IV);
4. To determine whether in adult subjects with CF, inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) is superior to control for decreasing the number of days in hospital due to pulmonary exacerbation; and
5. To determine whether inhaled mannitol (400 mg b.i.d.) decreases the rate of pulmonary exacerbations over the 26-week treatment period compared to control in adult subjects with CF.
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Detse il mannitolo per via inalatoria offra vantaggi rispetto al controllo nel miglioramento della funzionalità polmonare come variazione media rispetto al FEV (ml) basale nel periodo di trat di 26 setin sogg adulti affetti da fibrosi cistica (FC); Det se il mannitolo per via inalatoria offra vantaggi rispetto al controllo nell’aumento del tempo alla prima esacerbazione polmonare nel periodo di tratt di 26 set in sogg affetti da FC; Det se in sog con FC il mannitolo per via inalatoria offra vantaggi rispetto al controllo nel ridurre il numero di giorni di terapia antibiotica (orale, inalatoria o EV) a seguito di esacerbazione polmonare; Det in sogg affetti da FC se il mannitolo inalato offra vantaggi rispetto al controllo nel diminuire il numero di giorni di ricovero ospedaliero a causa di esacerbazione polmonare; Det se il mannitolo per via inalatoria diminuisca il tasso di esacerbazioni polmonari rispetto al controllo nel periodo di tratt di 26 settin sogg adulti affetti da FC |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
The subject must meet all of the following criteria:
1. Have given written informed consent to participate in this trial in accordance with local regulations;
2. Have a confirmed diagnosis of cystic fibrosis (positive sweat chloride value ≥ 60 mEq/L) and/or genotype with two identifiable mutations consistent with CF, accompanied by one or more clinical features consistent with the CF phenotype);
3. Be aged at least 18 years old;
4. Have FEV1 > 40 % and < 90% predicted (using NHanes III [1]);
5. Be able to perform all the techniques necessary to measure lung function;
6.Be adherent with maintenance therapies (antibiotics and or rhDNase), if used, for at least 80% of the time in the two weeks prior to visit 1 and
7. If rhDNase and/or maintenance antibiotic are being used treatment must have been established at least 1 month prior to screening (Visit 0). The subject should remain on the rhDNase and / or maintenance antibiotics for the duration of the trial. The subject should not commence treatment with rhDNase or maintenance antibiotics during the trial.
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Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
1.Aver concesso il proprio consenso informato scritto a partecipare a questa sperimentazione clinica in conformità alle normative vigenti;
2.Avere una diagnosi confermata di fibrosi cistica (test del sudore positivo ≥ 60 mEq/l) e/o un genotipo con due mutazioni identificabili compatibili con la FC, accompagnate da una o più caratteristiche cliniche compatibili con il fenotipo FC);
3.Avere un’età uguale o superiore a 18 anni;
4.FEV1> 40% e < 90% del predetto (mediante NHanes III [1]);
5.Essere in grado di eseguire tutte le tecniche necessarie per misurare la funzionalità polmonare;
6.Seguire le terapie di mantenimento (antibiotici e/o rhDNasi), se utilizzate, per almeno l'80% del tempo nelle due settimane precedenti la visita 1 e
7.Ove vengano utilizzati rhDNasi e/o antibiotici di mantenimento, il trattamento deve essere stato avviato almeno 1 mese prima dello screening (visita 0). Il soggetto deve continuare la terapia con rhDNasi e/o antibiotici di mantenimento per tutta la durata dello studio. Il soggetto non deve iniziare il trattamento con rhDNasi o con gli antibiotici di mantenimento durante lo studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must NOT meet any of the following criteria:
1. Be investigators, site personnel directly affiliated with this trial, or their immediate families. Immediate family is defined as a spouse, parent, child or sibling, whether biologically or legally adopted;
2. Be considered “terminally ill” or eligible for lung transplantation;
3. Have had a lung transplant;
4. Be using maintenance nebulized hypertonic saline in the 2 weeks prior to visit 1;
5. Have had a significant episode of hemoptysis (> 60 mL) in the three months prior to Visit 0;
6. Have had a myocardial infarction in the three months prior to Visit 0;
7. Have had a cerebral vascular accident in the three months prior to Visit 0;
8. Have had major ocular surgery in the three months prior to Visit 0;
9. Have had major abdominal, chest or brain surgery in the three months prior to Visit 0;
10. Have a known cerebral, aortic or abdominal aneurysm;
11. Be breast feeding or pregnant, or plan to become pregnant while in the trial;
12. Be using an unreliable form of contraception (female subjects at risk of pregnancy only);
13. Be participating in another investigative drug trial, parallel to, or within 4 weeks of screening (Visit 0);
14. Have a known allergy to mannitol;
15. Be using non-selective oral beta blockers;
16. Have uncontrolled hypertension –i.e. systolic BP > 190 and / or diastolic BP > 100;
17. Have a condition or be in a situation which in the Investigator’s opinion may put the subject at significant risk, may confound results or may interfere significantly with the subject’s participation in the trial;or
18. Have a failed or incomplete MTT at trial entry (as evaluated in Section 8.1.1.1). |
Il soggetto NON deve soddisfare alcuno dei seguenti criteri:
1.Essere sperimentatore, personale del sito direttamente affiliato a questa sperimentazione clinica, o un parente stretto degli stessi. Per parente stretto si intende il coniuge, il genitore, il figlio o il fratello/sorella sia biologici sia adottati legalmente;
2.Essere considerato "malato terminale" o eleggibile per il trapianto di polmone;
3.Aver ricevuto un trapianto polmonare;
4.Aver utilizzato una soluzione fisiologica ipertonica nebulizzata di mantenimento nelle 2settimane antecedenti la visita 1;
5.Aver subito un episodio significativo di emottisi (> 60 ml) nei tre mesi antecedenti la visita 0;
6.Aver subito un infarto miocardico nei tre mesi antecedenti la visita 0;
7.Aver riportato un incidente vascolare cerebrale nei tre mesi antecedenti la visita 0;
8.Aver subito un intervento importante di chirurgia oftalmica nei tre mesi antecedenti la visita 0;
9.Aver subito un intervento importante di chirurgia addominale, toracica o cerebrale nei tre mesi antecedenti la visita 0;
10.Avere una diagnosi nota di aneurisma cerebrale, aortico o addominale;
11.Avere in corso un allattamento o una gravidanza, o pianificare una gravidanza nel corso della sperimentazione clinica;
12.Utilizzare un metodo contraccettivo inaffidabile (solo per i soggetti di sesso femminile a rischio di gravidanza);
13.Partecipare a un altro studio avente per oggetto un farmaco sperimentale, in parallelo o entro 4 settimane dallo screening (visita 0);
14.Avere un’allergia nota al mannitolo;
15.Utilizzare beta-bloccanti non selettivi per via orale;
16.Avere un’ipertensione non controllata (ovvero una PA sistolica >190 e/o diastolica >100);
17.Avere una patologia o situazione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio significativo per il soggetto, confondere i risultati o interferire significativamente con la partecipazione del soggetto allo studio; oppure
18.Avere un MTT non superato o incompleto all'ingresso nello studio (per la valutazione vedere la Sezione 8.1.1.1); |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the mean change in FEV1 (mL) from baseline (Visit 1) over the 26-week treatment period (to Visit 4). |
L'endpoint primario è rappresentato dalla variazione media del FEV1 (ml) rispetto al basale (Visita 1) nel periodo di trattamento di 26 settimane (fino alla Visita 4) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
visit 1 and visit 4 |
visita 1 e visita 4 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Mean change from baseline FVC (mL) over the 26-week treatment period;
• Time to first pulmonary exacerbation over the 26-week treatment period;
• Rate of pulmonary exacerbations over the 26-week treatment period;
• Number of days in hospital due to pulmonary exacerbation;
• The incidence of pulmonary exacerbations;
• Number of days on antibiotics (oral, inhaled or IV) due to pulmonary exacerbation;
• Ease of expectoration measured using a visual analogue scale; and
• CFQ-R respiratory domain score.
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Variazione media rispetto al FVC (ml) basale nel periodo di trattamento di 26 settimane;
Tempo alla prima esacerbazione polmonare nel periodo di trattamento di 26 settimane;
Tasso di esacerbazioni polmonari nel periodo di trattamento di 26 settimane;
Numero di giorni di ricovero ospedaliero dovuto a esacerbazione polmonare;
Incidenza di esacerbazioni polmonari;
Numero di giorni in terapia antibiotica (orale, inalatoria o EV) a causa di esacerbazione polmonare;
Facilità di espettorazione misurata con una scala visiva analogica;e
Punteggio CFQ-R relativo alla scala dei sintomi respiratori
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the 26 week treatment period |
nel periodo di trattamento di 26 settimane |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Il composto di riferimento per lo studio clinico è una sostanza attiva sub-terapeutica, è identico |
Control for this trial is a subtherapeutic active, it is identical to the IMP except amount of drug |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Canada |
Chile |
Czech Republic |
France |
Hungary |
Israel |
Italy |
Mexico |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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phone call 1 week after LVLS |
contatto telefonico una settimana dopo l’ uktima visita dell’ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |