| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with active Rheumatoid Arthritis despite methotrexate therapy that had unsuccessful response to at least one anti-TNF treatment. |
| Pazienti affetti da artrite reumatoide in fase attiva nonostante trattamento con MTX e con una storia clinica testimoniante risposta inadeguata ad almeno una terapia farmacologica con agenti anti-TNF |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with active Rheumatoid Arthritis despite methotrexate therapy that had unsuccessful response to anti-TNF treatment. |
| Pazienti affetti da artrite reumatoide in fase attiva nonostante trattamento con metotressato e con una storia clinica testimoniante risposta inadeguata ad almeno un agente anti-TNF |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Mean change from baseline in DAS28-CRP between F8IL10 and placebo arms at week 9. |
| Cambiamento medio di valori del DAS28-CRP (proteina C-reattiva), dal basale alla settimana 9, nei bracci di trattamento con F8IL10 e corrispondente placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Safety and tolerability of subcutaneous F8IL10 when administered in combination with MTX.
- Proportion of patients achieving an ACR clinical response (ACR20, 50 and 70) and time to onset of these criteria.
- Proportion of patients achieving clinical remission and clinical low- disease activity according to DAS 28-CRP (DAS28 < 2.6 and 2.6≤ DAS28 <3.2 , respectively) and time to onset of these criteria.
- Proportion of patients achieving clinical remission and clinical low-disease activity according to SDAI score (SDAI ≤ 3.3 and SDAI ≤ 11.0) and time to onset of these criteria.
- Proportion of patients that experienced significant change from baseline in functional status (HAQ-DI and SF-36).
- Maintenance of clinical response (ACR, DAS28 and SDAI scores).
- Immunogenicity of F8IL10 (HAFA formation).
- Pharmacodynamic profile of F8IL10.
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Studiare la sicurezza e tollerabilità di F8IL10 sottocute in combinazione con MTX.
Percentuale di pazienti che raggiunge una risposta ACR (ACR 20, 50 e 70) e il tempo per raggiungere tale risultato.
Percentuale di pazienti che raggiungono una remissione clinica o una riduzione dell’attività della patologia secondo criteri DAS28-CRP (DAS28 < 2.6 e ≥ 2.6 DAS28 < 3.2) e il tempo per raggiungere tali risultati.
Percentuale di pazienti che raggiungono remissione o riduzione dell’attività della patologia secondo punteggio SDAI (SDAI ≤ 3.3 e SDAI ≤ 11.0) e il tempo per raggiungere tali risultati.
Percentuale di pazienti che evidenziano variazioni significative rispetto alla visita iniziale negli indici HAQ-DI e SF-36.
Valutare il mantenimento nel tempo della risposta clinica (ACR, DAS28 e punteggio SDAI).
Investigare la comparsa di anticorpi antiproteina di fusione (HAFA).
Investigare il profilo farmacodinamico di F8IL10. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients aged ≥18 and < 75 years.
2.Diagnosis of RA according to ACR/EULAR classification criteria (2010) with a disease duration exceeding 6 months.
3.Active RA (DAS28 ≥ 3.2) for ≥ 3 months at time of signing informed consent despite MTX therapy (stable regimen of 10-25 mg/week for at least 8 weeks before screening).
4.≥6 tender joints out of 68, ≥6 swollen joints out of 66 and serum CRP > 0.5 mg/dl at screening
5.History of inadequate clinical response to at least one anti-TNF drug (applied for at least 3 months).
6.Stable regimens of NSAIDs and/or oral corticosteroid (≤ 10 mg/day; prednisone equivalent) for a period ≥ 2 weeks prior to screening.
7.All acute toxic effects of any prior therapy must have returned to classification “mild” according to CTCAE v.4.03 (published on June 14th 2010).
8.Sufficient hematologic, liver and renal function:
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L, platelets ≥100 x10^9/L, haemoglobin (Hb) ≥ 10.0 g/dL.
•Alkaline phosphatase (AP), alanine aminotransferase (ALT) and or aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 x upper limit of normal range (ULN), and total bilirubin ≤ 2.0 mg/dl (34.2 µmol/L).
•Creatinine ≤ 1.5 ULN or 24 h creatinine clearance ≥ 50 mL/min.
9.Documented negative test for HIV, HBV and HCV. For patients with serology documenting previous exposure to HBV (i.e., anti-HBs Ab with no history of vaccination and/or anti-HBc Ab) , negative serum HBV DNA is required.
10.Male and female patients, who are potentially fertile, must agree to use adequate contraceptive methods at the beginning of the screening visit that must be continued until 3 months following the last treatment with study drug.
11.Negative serum pregnancy test (for women of child-bearing potential only) at screening.
12.Signed and dated Ethics Committee-approved Informed Consent Form indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
13.Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
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1.Pazienti di età compresa tra i 18 e i 74 anni (inclusi).
2.Diagnosi di artrite reumatoide secondo criteri ACR/EULAR (2010) con una durata della patologia superiore a mesi 6.
3.Artrite reumatoide attiva (DAS28 ≥ 3.2) da un periodo ≥ 3 mesi al momento della firma del consenso informato nonostante terapia con MTX (regime stabile di 10-25 mg/settimana per almeno 8 settimane prima dello screening).
4.Numero di articolazioni dolenti≥6 su68, gonfiore alle articolazioni ≥6 su 66 e CRP nel siero >0.5 mg/dl alla visita di screening.
5.Storia clinica testimoniante una risposta inadeguata ad almeno una terapia farmacologica con un agente anti-TNF (somministrato per almeno 3 mesi).
6.Regime stabile di FANS e/o di corticosteroidi somministrati per via orale (≤ 10 mg/giorno; in equivalenti di prednisone) per un periodo ≥ 2 settimane prima del trattamento.
7.Eventuali effetti di tossicità acuta legati a qualsiasi altra terapia precedente al trattamento devono essere ritornati ad un livello “lieve” in base alle linee guida CTCAE v.4.03 (pubblicate il 14 giugno 2010).
8.Sufficienti funzioni ematologiche, epatiche e renali:
•Conta assoluta neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L, piastrine ≥ 100 x10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL.
•Fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore di normalità (ULN), e bilirubina totale ≤ 2.0 mg/dl (34.2 µmol/L).
•Creatinina ≤ 1.5 ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 mL/min.
9.Comprovata negatività a test per HIV, HBV e HCV. Per i pazienti con parametri sierologici che dimostrano una precedente esposizione a HBV (i.e., presenza di anticorpi anti-HBs senza una precedente vaccinazione e/o anticorpi anti-HBc) è richiesto test che dimostri la negatività per DNA di HBV nel siero.
10.I pazienti di sesso maschile o femminile, potenzialmente fertili, devono essere d’accordo ad utilizzare metodi contraccettivi adeguati in maniera continuativa dall’inizio della visita di screening fino ai 3 mesi successivi l’ultimo trattamento con il farmaco in studio.
11.Test di gravidanza negativo (solo per donne in età fertile) al momento dello screening.
12.Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico firmato e datato testimoniante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti lo studio.
13.Volontà e capacità di rispettare le visite programmate, il calendario di trattamento, esami di laboratorio e altre procedure dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of active infections or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or would interfere with the study objectives or conduct.
2.Pregnancy, lactation or unwillingness to use adequate contraceptive methods.
3.Diagnosis of any other inflammatory arthritis or active autoimmune diseases other than RA.
4.Last treatment with monoclonal antibodies (i.e., adalimumab, infliximab, golimumab, tocilizumab, certolizumab pegol) less than 8 weeks prior to first administration of study drugs. Last treatment with rituximab less than 16 weeks prior to first administration of study drugs. Last treatment with fusion proteins (i.e., abatacept, etanercept) less than 4 weeks prior to first administration of study drugs.
5.Treatment with any immunosuppressant drug other than MTX and corticosteroids.
6.Active or latent tuberculosis (TB).
7.HIV infection.
8.Acute or chronic HBV or HCV infection, as assessed by serology or serum HBV DNA .
9.History or currently active primary or secondary immunodeficiency.
10.Concurrent malignancy or history of malignancy from which the patient has been disease–free for less than 5 years.
11.History within the last year of acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
12.Treatment with warfarin or other coumarin derivatives.
13.Hearth insufficiency (> Grade II, NYHA criteria).
14.Irreversible cardiac arrhythmias requiring permanent medication.
15.Clinically significant (to clinical investigator’s discretion) abnormalities in baseline ECG analysis.
16.Uncontrolled hypertension.
17.Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV).
18.Severe diabetic retinopathy.
19.Major trauma including surgery within 4 weeks prior to administration of study treatment.
20.Known history of allergy or other intolerance to IL10, methotrexate, folic acid or other drugs based on human proteins/peptides/antibodies.
21.Treatment with any investigational agent within the 6 weeks before study treatment.
22.Immunization with a live/attenuated vaccine within 4 weeks prior to baseline or plan to receive vaccines during the study.
23.Treatment with growth factors or immunomodulatory agents, including Anakinra, within 7 days of the administration of study drugs.
24.Chronic pain disorders (not RA-related) that might interfere with pain evaluation.
25.Patients requiring stable doses of corticosteroids > 10 mg/day (prednisone equivalent). Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions is not considered an exclusion criterion.
26.Concurrent intra-articular corticosteroids treatment or patient who have received it within 2 weeks prior to randomization.
27.History of alcohol, drug or chemical substance abuse within the 6 months prior to screening.
28.Any condition that in the opinion of the investigator could hamper compliance with the study protocol.
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1.Presenza di infezioni attive o di altra patologia concomitante grave, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe sottoporre il paziente a rischi ingiustificati o potrebbe interferire con gli obiettivi o con la condotta dello studio.
2.Gravidanza, allattamento o mancanza di volontà di utilizzare metodi contraccettivi adeguati.
3.Diagnosi di eventuali altre artriti infiammatorie o di altre malattie autoimmuni attive diverse dall’artrite reumatoide.
4.Trattamento con anticorpi monoclonali (i.e., adalimumab, infliximab, golimumab, tocilizumab, certolizumab pegol) nelle 8 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio. Trattamento con rituximab nelle 16 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio. Trattamento con proteine di fusione (i.e., abatacept, etanercept) nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
5.Trattamento con qualsiasi farmaco immunosoppressore diverso da MTX e corticosteroidi.
6.Tubercolosi (TB) attiva o latente.
7.Infezione da HIV.
8.Infezione da HBV o HCV acuta o cronica, accertata tramite sierologia o tramite test del DNA di HBV nel siero.
9.Storia clinica di immunodeficienza primaria o secondaria (acquisita) attualmente attiva.
10.Neoplasia concomitante o storia clinica di neoplasia da cui il paziente è guarito da meno di 5 anni.
11.Storia clinica che evidenzia sindromi coronariche acute o subacute nell’ultimo anno, tra cui infarto del miocardio, angina pectoris instabile o stabile.
12.Trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici.
13.Insufficienza cardiaca (grado > II, criterio NYHA).
14.Aritmie cardiache irreversibili che richiedono cure permanenti.
15.Anomalie clinicamente significanti (a discrezione dello sperimentatore clinico) evidenziate mediante elettrocardiogramma durante la visita di screening.
16.Ipertensione non controllata.
17.Patologia vascolare ischemica periferica (Grado IIb-IV).
18.Retinopatia diabetica grave.
19.Traumi rilevanti, compresi interventi chirurgici, nelle 4 settimane precedente la somministrazione del farmaco in studio.
20.Storia clinica nota di allergia o altra intolleranza a IL10, metotressato, acido folico o altri farmaci di origine proteica / peptidica / anticorpale umana.
21.Trattamento con altri agenti in sperimentazione nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio.
22.Immunizzazione con vaccino vivo / attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento o intenzione a ricevere vaccinazioni durante lo studio.
23.Assunzione di fattori di crescita o di agenti immunomodulatori, Anakinra incluso, nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
24.Patologie con dolore cronico (non legate all’artrite reumatoide) che possono interferire con la percezione del dolore stesso.
25.Pazienti che richiedono dosaggi fissi di corticosteroidi > 10 mg/giorno (in equivalenti di prednisone). L’uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acute non è considerato un criterio di esclusione.
26.Trattamento intra-articolare concomitante con corticosteroidi o pazienti che hanno ricevuto il trattamento nelle due settimane previe alla randomizzazione.
27.Storia clinica testimoniante l’abuso di alcool, droghe o sostanze chimiche nei 6 mesi precedenti lo screening.
28.Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ostacolare il rispetto del protocollo di studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change from baseline in DAS28-CRP between F8IL10 and placebo arms at week 9. |
| Cambiamento medio di valori del DAS28-CRP , dal basale alla settimana 9, nei bracci di trattamento con F8IL10 e corrispondente placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Safety and tolerability of subcutaneous F8IL10 when administered in combination with MTX.
-Proportion of patients achieving an ACR clinical response (ACR20, 50 and 70) and time to onset of these criteria.
-Proportion of patients achieving clinical remission and clinical low- disease activity according to DAS 28-CRP (DAS28 < 2.6 and 2.6≤ DAS28 <3.2, respectively) and time to onset of these criteria.
-Proportion of patients achieving clinical remission and clinical low-disease activity according to SDAI score (SDAI ≤ 3.3 and SDAI ≤ 11.0) and time to onset of these criteria.
-Proportion of patients that experienced significant change from baseline in functional status (HAQ-DI and SF-36).
-Maintenance of clinical response (ACR, DAS28 and SDAI scores).
-Immunogenicity of F8IL10 (HAFA formation).
-Pharmacodynamic profile of F8IL10.
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Studiare la sicurezza e tollerabilità di F8IL10 sottocute in combinazione con MTX.
Percentuale di pazienti che raggiunge una risposta ACR (ACR 20, 50 e 70) e il tempo per raggiungere tale risultato.
Percentuale di pazienti che raggiungono una remissione clinica o una riduzione dell’attività della patologia secondo criteri DAS28-CRP (DAS28 < 2.6 e ≥ 2.6 DAS28 < 3.2) e il tempo per raggiungere tali risultati.
Percentuale di pazienti che raggiungono remissione o riduzione dell’attività della patologia secondo punteggio SDAI (SDAI ≤ 3.3 e SDAI ≤ 11.0) e il tempo per raggiungere tali risultati.
Percentuale di pazienti che evidenziano variazioni significative rispetto alla visita iniziale negli indici HAQ-DI e SF-36.
Valutare il mantenimento nel tempo della risposta clinica (ACR, DAS28 e punteggio SDAI).
Investigare la comparsa di anticorpi antiproteina di fusione (HAFA).
Investigare il profilo farmacodinamico di F8IL10. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability: every study visit during all the study
Proportion of patients achieving an ACR clinical response (ACR20, 50 and 70): Every week during treatment and every 4 weeks after EOT
Patients achieving clinical remission and clinical low- disease activity according to DAS 28-CRP and SDAI : Every week during treatment and every 4 weeks after EOT
Patients that experienced significant change from baseline in functional status (HAQ-DI and SF-36): Week 9 (EOT) and every 4 weeks after EOT
Maintenance of clinical response (ACR, DAS28 and SDAI scores): every 4 weeks after W9 or EOT
PD: screening, week 1, 5, 9, all FU visits
F8IL10 HAFA formation: screening, week 1, 5, 9, all FU visits
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Sicurezza e tollerabilità ogni visita durante tutto lo studio
Percentuale di pazienti che raggiungono risposta ACR20, 50 e 70 ogni settimana durante il trattamento ed ogni 4 settimane dopo EOT
Pazienti che raggiungono remissione o riduzione dell’attività della patologia secondo DAS 28CRP e secondo SDAI Ogni settimana durante il trattamento ed ogni 4 settimane dopo EOT
I pazienti che hanno subito cambiamenti significativi rispetto al basale in stato funzionale ( HAQ -DI e SF -36 )Settimana 9 ( EOT) e ogni 4 settimane dopo EOT
Mantenimento di risposta clinica ( ACR , DAS28 e punteggi SDAI ) : ogni 4 settimane dopo W9
PD : screening, settimana 1, 5, 9 o EOT, e tutte le visite FU
HAFA: screening, settimana1, 5, 9, e tutte le visite FU |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Study of the formation of antibodies against anti- fusion protein F8IL10 (HAFA) |
| Valutare l’eventuale comparsa di anticorpi anti - proteina di fusione (HAFA) e investigare le variazioni nel tempo dei biomarkers nel sangue per indagare l’attività biologica di F8IL10. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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