| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Male and female children with non-malignant diseases requiring myeloablative conditioning treatment with following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) – i.e. primary immunodeficiencies, inborn errors of metabolism, haemoglobinopathies and bone marrow failure syndromes. |
| Děti mužského a ženského pohlaví s nezhoubnými onemocněními vyžadující mieloablační kondicionující léčbu, a následně allogenní transplantaci mateřských krvetvorných buněk (HSCT) – takové jako prvotní deficity imunity, vrozené metabolické nesprávnosti, hemoglobinopatie a soubory nedostatečné činnosti kostní dřeně. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Children with non-malignant diseases requiring conditioning treatment prior to stem cell transplantation |
| Srovnání přípravné predtransplantační léčby (režimu) Treosulfanem s přípravnou předtransplantační léčbou (režimem) Busulfanem u dětí a mládeže s nezhoubnými nemocemi |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021606 |
| E.1.2 | Term | Inborn errors of metabolism NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036700 |
| E.1.2 | Term | Primary immunodeficiency syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018903 |
| E.1.2 | Term | Haemoglobinopathies congenital |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Comparative evaluation of freedom from transplant (treatment)-related mortality (TRM), defined as death from any transplant-related cause from start of conditioning treatment (day -7) until
day +100 after HSCT. |
| Srovnávací posouzení absence úmrtnosti související se štěpy (léčením) (TRM), definované jako skony z jakékoli příčiny související se štěpem v období od prvního dne kondicionující léčby (den -7) do dne +100 po HSCT. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Comparative evaluation of :
1. Neutropihil and platelet engraftment after
HSCT.
2. Safety including early toxicity ( defined as toxicities occurring until day +28), until +100 after HSCT, SARs until the end of longer-term follow-up phase.
3. HSOS, lung toxicity, hepatic toxicity and infections of any CTCAE grade until day +100.
4. Chimerism on day +28, day +100 and 12 months after HSCT.
5. OS until 12 months after HSCT.
6. Graft failure until 12 months after HSCT.
7. Acute (until day +100) and chronic (until 12 months after HSCT) GvHD.
8. Use of rescue therapies including DLIs, stem cell infusions with or without further conditioning regimens, re-occurrence of transfusion dependence (i.e necessity of regular transfusion of re blood cells or platelets.
9. PK parameters of Treosulfan and its epoxides and to
develop a PK model for assessing relevant covariates.
10. Graft failure, cGvHD, donor -type chimerism, OS and TRM during the longer-term follow-up phase. |
1rovnávací posouzení :
1. zasídlení buněk po HSCT
2. bezpečnosti, včetně včasné toxicity, (definované jako toxicita až do dne +28) , až do dne +100 po HSCT, a vážné nežádoucí účinky do ukončení prodlouženého období sledování
3. souboru neprůchodnosti jaterních dutin (HSOS), plicní toxicity , hepatotoxicity až do dne +100
4. buněčného chimerismu dárce ke dni +28, +100 a 12 měsíců po transplantaci
5. celkové doby přežití do 12 měsíců po HSCT
6. prvotních a druhotných neúspěchů štěpu do 12 měsíců po HSCT
7. častosti výskytu a zesílení ostré a vleklé nemoci štěpu proti hostiteli
8. použití záchranných terapií včetně DLIs, infuze kmenových buněk s dalšími kondicionačními režimy nebo bez nich, opětovný výskyt transfuzní závislosti
9. PK Treosulfanu a jeho epoxidů spolu se zpracováním modelu PK pro posouzení podstatných souvisejících proměnných
10. druhotných neúspěchů štěpu, cGvHD, donor -type chimerism, OS o TRM v průběhu dlouhodobé fáze sledování.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Non-malignant disease indicated for first myeloablative allogeneic HSCT, including inborn errors of metabolism, primary immunodeficiencies, haemoglobinopathies and bone marrow failure syndromes.
2. First allogeneic HSCT.
3. Available matched sibling donor (MSD), matched family donor (MFD) or matched unrelated donor (MUD). For bone marrow (BM) and peripheral blood (PB) match is defined as at least 9/10 allele matches after four digit typing in human leucocyte antigen (HLA)-A, -B, -C, –DRB1 and DQB1 antigens. For umbilical cord blood (UCB) match is defined as at least 5/6 matches after two digit typing in HLA-A and -B and four digit typing in DRB1 antigens.
4. Age at time of registration from 28 days to less than 18 years of age.
5. Lansky (patients <16 years of age) or Karnofsky (patients ≥ 16 years of age) performance score of at least 70%.
6. Written informed consent of the parents/legal guardians and patient’s assent/consent according to national regulations.
7. Female patients of child-bearing potential or partner of male patients with child-bearing potential must use a highly effective method of contraception (pearl index < 1%) such as complete sexual abstinence, combined oral contraceptive, hormone intrauterine contraceptive device (IUCD), vaginal hormone ring, transdermal contraceptive patch, contraceptive implant or depot contraceptive injection in combination with a second method of contraception like a condom or a cervical cap / diaphragm with spermicide or surgical sterilisation (vasectomy) in male patients or male partners during the study and at least six months thereafter. For female patients on the study, the vasectomised male partner should be the sole partner for that patient.
8. Negative pregnancy test for females of child-bearing potential.
|
1. Nezhoubné choroby s indikací k prvnímu mieloablačnímu allogennímu HSCT, včetně vrozených metabolických nesprávností, hemoglobinopatie a souboru nedostatečné činnosti kostní dřeně.
2. První allogenní HSCT.
3. Dostupný dárce v podobě vhodného sourozence (MSD), vhodného dárce z rodiny (MFD) nebo vhodného nepříbuzného dárce (MUD). Pro kostní dřeň (BM) a oběhovou krev (PB) je shoda stanovena jako 9/10 nebo 10/10 alleli přizpůsobených v čtyřciferných antigenech lidských leukocytů (HLA)-A, B, C, DRB1 a DQB1. Pro pupeční krev (UCB) je shoda stanovena jako soulad nejméně 5/6 dvouciferného typování HLA-A a -B a čtyřciferným typováním v antigenech DRB1.
4. Věk v okamžiku registrace od 28. dní do méně než 18 let.
5. Lanského index (pacienti ve věku <16 let) nebo Karnofského index (pacienti ve věku ≥ 16 let) nejméně 70%.
6. Vědomý souhlas s účastí ve výzkumu podepsaný rodiči/právními opatrovníky pacienta a samotným pacientem, je-li to vyžadováno právními předpisy.
7. Ženy v potenciálním plodném věku a jejich partneři musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (Pearlův ukazatel <1%), jako je úplná sexuální abstinence, složené ústní antikoncepční prostředky, hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUCD), hormonální poševní prsten, antikoncepční náplast, antikoncepční implantát nebo antikoncepční injekce s prodlouženým uvolňováním léku ve spojení s druhou metodou antikoncepce, jako je prezervativ nebo membrány s prostředkem zahubujícím spermie nebo chirurgická sterilizace (vasektomie) u mužů nebo partnerů mužského pohlaví v průběhu výzkumu a nejméně 6 měsíců poté. Pro ženy ve studii by jejich partner po vasektomii měl být jediným partnerem.
8. Negativní těhotenský test u žen v plodném věku.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Second or later HSCT.
2. HSCT from mismatched donor (less than 9/10 BM/peripheral blood stem cells (PBSC) or less than 5/6 matched cord donor).
3. Preterm newborn infants (<37 weeks gestational age) and term newborn infants aged 0 – 27 days at time of registration.
4. Obese paediatric patients with body mass index weight (kg)/[height (m)]² > 30 kg/m².
5. Diagnosis of Fanconi anaemia and other chromosomal breakage disorders, radiosensitivity disorders (deoxyribonucleic acid (DNA) Ligase 4, Cernunnos- X-ray repair cross-complementing protein 4 (XRCC4) like factor (XLF), Nijmegen Breakage Syndrome (NBS)) and Dyskeratosis Congenita.
6. Treatment with cytotoxic drugs within 10 days prior to day 7.
7. Impaired liver function indicated by Bilirubin > three times the upper limit of normal (ULN) or aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase (AST/GOT, ALT/GPT) > ten times ULN, or clinically significant coagulopathy, or active infectious hepatitis with clinical evidence.
8. Impaired renal function indicated by estimated glomerular filtration rate ([GFR], according to the Schwartz formula) < 60 mL/min/1.73m2.
9. Impaired cardiac function: severe cardiac insufficiency indicated by left ventricular ejection fraction (LVEF) 35%.
10. Requirement for supplementary continuous oxygen.
11. Severe active infection requiring deferral of conditioning.
12. Human immunodeficiency virus (HIV) positivity.
13. Severe concomitant illness, comorbidity or condition that would severely limit life expectancy.
14. Known pregnancy, breast feeding.
15. Known hypersensitivity to Treosulfan, Busulfan, Fludarabine and/or Thiotepa.
16. Participation in another interventional clinical study with an experimental drug, within four weeks prior to patient inclusion.
|
1.Druhý nebo pozdější HSCT.
2. HSCT od nevhodného dárce (méně než 9/10 BM/mateřské buňky oběhové krve (PBSC) nebo od vhodného méně než 5/6 dárce pupeční krve).
3. Předčasně narození (narození v <37 týdnu těhotenství) a nemluvňata narozená včas ve věku 0-27 dní ke dni registrace.
4. Otylí pediatričtí pacienti s indexem tělesné hmotnosti : hmotnost (kg ) / [ vzrůst (m) ] ² > 30 kg / m².
5. Diagnóza Fanconyho chudokrevnosti a jiných poruch vyplývajících z lámavosti chromozomů, poruchy citlivosti záření (kyselina deoxyribonukleová (DNA) Ligaza 4, Cernunnos- činitel XLF, bílkovina působící při opravě DNA (ang.: X-ray repair cross-complementing protein 4 - XRCC4), Soubor Nijmegen (ang.: Nijmegen Breakage Syndrome - NBS)) a vrozená diskeratóza.
6. Léčba cytotoxickými prostředky v průběhu 10 dnů předcházejících dni -7.
7. Poruchy činnosti jater s indikacemi bilirubinu > třikrát vyššími než horní hranice normy (GGN) nebo aminotransferazou asparaginianovou/alaninovou (AST/GOT, ALT/GPT) > pětkrát vyšší než GGN, nebo klinicky závažné koagulopatie nebo aktivní infekční hepatitidu s klinickými projevy.
8. poruchy činnosti ledvin s indikacemi chomáčkové filtrace ([GFR] v souladu se Schwartzovým vzorem) , 60 mL/min/1,73 m2.
9. Poruchy činnosti srdce: těžké poškození srdce s indikacemi ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 35% .
10. Požadavek soustavného podávání doplňkového kyslíku.
11. Těžká aktivní nákza vyžadující odložení kondicionování.
12. Dodatečný výsledek testu na přítomnost lidského viru deficitu imunity (HIV).
13. Těžké současně existující onemocnění, jiná onemocnění nebo stav, který by značně omezoval předpokládanou délku života.
14. Zjištěné těhotenství, kojení.
15. Známá přecitlivělost na Treosulfan, Busulfan, Fludarabin a/nebo Thiotepa.
16. Účast v jiném intervenčním klinickém výzkumu s užitím experimentálního léku v průběhu čtyř týdnů předcházejících zapojení pacienta do výzkumu.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Comparative evaluation of freedom from transplant (treatment)-related mortality (TRM), defined as death from any transplant-related cause from start of conditioning treatment (day -7) until day +100 after HSCT. |
| Srovnávací posouzení absence úmrtnosti související se štěpy (léčením) (TRM), definované jako skony z jakékoli příčiny související se štěpem v období od začátku kondicionující léčby (den -7) do dne +100 po HSCT |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day +100 after HSCT |
| den +100 po HSCT |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Evaluation of:
1. Comparative evaluation of engraftment after HSCT, defined as the first
of three consecutive days for each of the following four criteria:
- a leukocyte count of more than 1 x 109/L
- an absolute neutrophil count (ANC) of more than
0.5 x109/L
- a platelet count of at least 20 x109/L
- a platelet count of at least 50 x109/ L.
2. Comparative evaluation of safety including early toxicity (defined as toxicities occurring until day +28) , based on
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03
until day +100 after HSCT, serious adverse reactions (SARs) until the
end of longer-term follow-up phase (three years after HSCT of last
patient).
3. Comparative evaluation of hepatic sinusoidal obstruction syndrome
(HSOS), lung toxicity (CTCAE term pulmonary fibrosis), hepatic toxicity
(according Bearman's criteria) and infections of any CTCAE grade (nonserious
and serious) until day +100.
4. Comparative evaluation of donor-type chimerism on day +28, day
+100 and 12 months after HSCT.
5. Comparative evaluation of overall survival (OS) until 12 months after
HSCT.
6. Comparative evaluation of primary and secondary graft failure until 12
months after HSCT.
7. Comparative evaluation of incidence and severity of acute (until day
+100) and chronic (until 12 months after HSCT) graft versus host
disease (aGvHD/cGvHD).
8. Comparative evaluation of use of rescue therapies including donorlymphocyte infusions (DLIs), stem cell infusions with or without further conditioning regimens, re-occurrence of transfusions of red blood cells or platelets.
9. Evaluation of PK parameters of Treosulfan and its epoxides and to develop a PK model for assessing relevant covariates.
10. Comparative evaluation of secondary graft failure, cGvHD, donor-type chimerism, OS and
TRM during the longer-term follow-up phase. |
1. Srovnávací posouzení zasídlení buněk po HSCT definovaného jako první ze tří následujících dnů, pro každé z následujících čtyř kritérií:
- Počet leukocytů větší než 1 x 109/L
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) více než
0,5 x 109/L
- Počet krevních destiček nejméně 20 x 109/L
- Počet krevních destiček nejméně 50 x 109/L
2. Srovnávací posouzení bezpečnosti, včetně včasné toxicity (definované jako toxicita až do dne +28) , opíraje se o kritéria společnou terminologii nežádoucích událostí (CTCAE) verze 4.03, až do dne +100 po HSCT, a vážné nežádoucí účinky (SAR) do ukončení prodlouženého období sledování (tři roky po provedení HSCT u posledního pacienta)
3. Srovnávací posouzení souboru neprůchodnosti jaterních dutin (HSOS), plicní toxicity (dle terminologie CTCAE zvláknění plic), hepatotoxicity (dle kritérií Bearmana) a infekce jater různého stupně dle klasifikace CTCAE (nezávažné a závažné) až do dne +100
4. Srovnávací posouzení buněčného chimerismu dárce ke dni +28, +100 a 12 měsíců po transplantaci
5. Srovnávací posouzení celkové doby přežití (OS) do 12 měsíců po transplantaci (HSCT)
6. Srovnávací posouzení prvotních a druhotných neúspěchů štěpu do 12 měsíců po transplantaci (HSCT)
7. Srovnávací posouzení častosti výskytu a zesílení ostré (do dne +100) a vleklé (do 12 měsíců po HSCT) nemoci štěpu proti hostiteli (aGvHD / cGvHD)
8. Srovnávací posouzení použití záchranných terapií, včetně infuze lymfocytů dárce (DLIs.), infuze kmenových buněk s nebo bez dalších kondicionujících terapií, opětovným výskytem transfuzí červených krvinek nebo krevních destiček.
9. Posouzení parametrů PK Treosulfanu a jeho epoxidů spolu se zpracováním modelu PK pro posouzení podstatných souvisejících proměnných
10. Srovnávací posouzení druhotných neúspěchů štěpu, cGvHD, donor -type chimerism, OS o TRM v průběhu dlouhodobé fáze sledování.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day +28, day +100 and 12 months after HSCT and/or until the end of the longer-term follow-ip phase.
|
| Den 28, den 100 a 12 měsíců po HSCT a/ nebo až do konce fáze dlouhodobější sledování |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Subsequent to the 12-months follow-up, all patients will be followed on a yearly basis for a minimum of two additional years. This longer-term follow-up phase is scheduled until three years after HSCT of the last
patient enrolled into the study. The end of the trial is defined as last follow-up visit of last subject.
|
| Uzavření studie je naplánována na tři roky po transplantaci (HSCT) provedené u posledního pacienta zařazeného do výzkumu. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
