| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast cancer |
| Cancer de Mama |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cancer de Mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate LY2835219 with respect to objective response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR]). |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar LY2835219 en relación con la tasa de respuestas objetivas (TRO; respuestas completas [RC] + respuestas parciales [RP]), basándose en las evaluaciones tumorales realizadas y en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (versión 1.1), en pacientes con CMm HR+ y HER2-. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?Safety and tolerability of LY2835219 using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03)
? Overall survival (OS)
? Duration of response (DoR) (CR + PR)
? Progression-free survival (PFS)
? Disease control rate (DCR) (CR + PR + stable disease [SD])
? Clinical benefit rate (CBR) (CR + PR + SD ? 6 months)
? Impact on pain, disease symptoms, and overall quality of life using the modified
Brief Pain Inventory-Short Form (mBPI-sf) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core
? Pharmacokinetics (PK) of LY2835219 and its metabolites |
- Seguridad y tolerabilidad de LY2835219, de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE, versión 4.03).
- Supervivencia global (SG).
- Duración de la respuesta (DdR) (RC + RP).
- Supervivencia sin progresión (SSP).
- Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad estable [EE]).
- Tasa de beneficio clínico (TBC) (RC + RP + EE ? 6 meses).
- Impacto sobre el dolor, los síntomas de la enfermedad y la calidad de vida global, para lo que se utilizará el Cuestionario Breve Modificado para la Evaluación del Dolor (m-BPI-sf) y el Cuestionario de Calidad de Vida ? Core 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30).
- Farmacocinética (FC) de LY2835219 y de sus metabolitos en esta población de pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Have a diagnosis of HR+, HER2- breast cancer:
- To fulfill the requirement of HR+ disease, a breast cancer must express, by immunohistochemistry (IHC), at least 1 of the hormone receptors (estrogen receptor [ER] or progesterone receptor).
- To fulfill the requirement of HER2- disease, a breast cancer must not demonstrate, at initial diagnosis or upon subsequent biopsy, overexpression of HER2 by either IHC or in-situ hybridization
?Have the following:
- Recurrent, locally advanced, unresectable or metastatic breast cancer with disease progression following anti-estrogen therapy.
- Prior treatment with at least 2 chemotherapy regimens, with at least one administered in the metastatic setting and at least one must have contained a taxane. The additional chemotherapy regimens could have included any of the following: capecitabine, eribulin, gemcitabine, an anthracycline, or vinorelbine.
- No more than 2 prior chemotherapy regimens in the metastatic setting.
? Have a performance status (PS) of 0 to 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale
? Have discontinued all previous therapies for cancer (including chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, and endocrine therapy) for at least 21 days for myelosuppressive agents or 14 days for nonmyelosuppressive agents prior to receiving study drug, and recovered from the acute effects of therapy (until the toxicity resolves to either baseline or at lease Grade 1) except for residual alopecia and peripheral neuropathy.
? Have adequate organ function, including:
- Hematologic: absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 × 109/L, platelets ?100 × 109/L, hemoglobin ?8 g/dL. Patients may receive erythrocyte transfusions to achieve this hemoglobin level at the discretion of the investigator. Initial treatment must not begin earlier than the day after the erythrocyte transfusion.
- Hepatic: bilirubin ?1.5 × the upper limit of normal (ULN) and alanine aminotransferase (ALT) ?3 × ULN.
- Renal: serum creatinine ?ULN.
? Are female and ?18 years of age.
? If a woman of child-bearing potential, must test negative for pregnancy at the time of enrollment based on serum pregnancy test, and agree to use a reliable method of birth control during the study and for 3 months following the last dose of the study drug.
? Have the presence of measureable disease as defined by RECIST Version 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). |
Las pacientes se considerarán idóneas para participar en el estudio únicamente si cumplen todos los criterios que se detallan a continuación:
[1] Diagnóstico de cáncer de mama HR+ y HER2-.
- Para satisfacer el requisito de presentar enfermedad en la que se expresen receptores hormonales (HR+), en el cáncer de mama debe expresarse al menos 1 de los receptores hormonales (receptor de estrógeno [RE] o receptor de progesterona) (ello debe determinarse mediante inmunohistoquímica [IHQ]).
- Para satisfacer el requisito de presentar enfermedad en la que no se exprese el HER2 (HER2-), en el cáncer de mama no debe observarse, ni en el diagnóstico inicial ni en biopsias posteriores, una sobreexpresión del HER2 (bien mediante IHQ o hibridación in situ). Si bien no constituye un procedimiento requerido del protocolo, en caso de que una paciente presente una nueva lesión metastásica deberá considerarse (siempre que sea posible) la realización de una biopsia, para determinar de nuevo el estado HER2 antes de la inclusión en el estudio, si ello está indicado desde un punto de vista clínico.
[2] Satisfacer los siguientes criterios:
- Presentar cáncer de mama recurrente, localmente avanzado, irresecable o metastásico, y haber mostrado progresión de la enfermedad con posterioridad al tratamiento con antiestrógenos.
- Haber recibido tratamiento previo con al menos 2 tratamientos quimioterápicos:
- Al menos 1 de estos tratamientos debe haberse administrado para tratar la enfermedad metastásica.
- Al menos 1 de estos tratamientos debe haber incluido un taxano.
- Los tratamientos quimioterápicos adicionales pueden haber incluido cualquiera de los siguientes fármacos: capecitabina, eribulina, gemcitabina, una antraciclina o vinorelbina.
- No deben haberse administrado más de 2 tratamientos quimioterápicos previos para tratar la enfermedad metastásica.
[3] Presentar una categoría funcional de 0 a 1 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (véase el anexo 4).
[4] Haber interrumpido todos los tratamientos antineoplásicos previos, entre los que se incluyen los tratamientos quimioterápicos, radioterápicos e inmunoterápicos, así como la terapia endocrina, al menos 21 días (en el caso de los fármacos mielodepresores) o 14 días (en el caso de los fármacos que no tengan efecto mielodepresor) antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, y haberse recuperado de los efectos agudos de dichos tratamientos ?excepto en el caso de la alopecia residual y la neuropatía periférica? (esto es, la toxicidad deberá haber retornado a los valores basales o al menos a un grado 1).
[5] Presentar una función orgánica adecuada, incluidos los siguientes parámetros:
- Hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l, plaquetas ? 100 x 109/l y hemoglobina >= 8 g/dl. Las pacientes podrán recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar esta concentración de hemoglobina, de acuerdo con el criterio del investigador. El tratamiento inicial no deberá comenzar antes del día posterior a la transfusión de eritrocitos.
- Hepática: bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 3 × LSN.
- Renal: creatinina sérica <= LSN.
[6] Ser mujer y tener al menos 18 años de edad.
[7] Las mujeres en edad fértil deberán presentar en el momento del reclutamiento un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero y deberán estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
[8] Presentar enfermedad medible, de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.1. (Eisenhauer et al. 2009).
[9] Estar disponible durante la duración del estudio y dispuesto a seguir los procedimientos del mismo.
[10] Haber proporcionado el consentimiento/asentimiento informado por escrito, previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
[11] Ser capaz de ingerir cápsulas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Have either a history of central nervous system metastasis (CNS) or evidence of CNS metastasis on the MRI of brain obtained at baseline.
? Have received treatment with a drug that has not received regulatory approval for any indication within 14 or 21 days of the initial dose of study drug for a nonmyelosuppressive or myelosuppressive agent, respectively. Patients are not eligible if they have received prior therapy with another CDK4/6 inhibitor.
? Have had major surgery within 14 days of the initial dose of study drug.
? Have a personal history of any of the following conditions: syncope of either unexplained or cardiovascular etiology, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or sudden cardiac arrest.
? Have serious preexisting medical conditions that, in the judgment of the investigator, would preclude participation in this study (for example, history of major surgical resection involving the stomach or small bowel.
? Have a history of any other cancer (except non-melanoma skin cancer or carcinoma in-situ of the cervix), unless in complete remission with no therapy for a minimum of 3 years.
? Have active bacterial, fungal, and/or known viral infection (for example, human immunodeficiency virus [HIV] antibodies, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibodies). Screening is not required for enrollment.
? Are lactating women.
? Have initiated approved bisphosphonates or approved RANK ligand targeted agents (for example, denosumab) ?28 days prior to Day 1 of Cycle 1.
? Have received recent (within 28 days of initial dose of study drug) or yellow fever vaccination. |
Se excluirá del estudio a cualquier paciente en la que se constate alguno de los siguientes criterios:
[12] Estar participando en la actualidad en un ensayo clínico en el que se administre un fármaco en fase de investigación o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo (salvo el producto en investigación/el dispositivo que se utilice en este estudio), o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[13] Presentar bien antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o indicios de metástasis en el SNC (en la RM cerebral que se haya realizado en el momento basal).
[14] Haber recibido tratamiento, en los 14 o 21 días previos a la administración de la dosis inicial del fármaco del estudio, con un fármaco sin actividad mielodepresora o con efecto mielodepresor, respectivamente, que no haya recibido aprobación por parte de las autoridades reguladoras para ninguna indicación. Las pacientes no se considerarán idóneas si han recibido tratamiento previo con otro inhibidor de las CDK4/6.
[15] Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de los 14 días previos a la dosis inicial del fármaco del estudio.
[16] Presentar antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades: síncope de etiología inexplicada o etiología cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o paro cardiaco súbito.
[17] Presentar enfermedades preexistentes graves que, en opinión del investigador, podrían impedir su participación en este estudio (por ejemplo, antecedentes de resección quirúrgica mayor del estómago o intestino delgado).
[18] Presentar antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ de cuello uterino), salvo que haya estado en remisión completa al menos durante 3 años, sin ningún tipo de tratamiento.
[19] Presentar infecciones bacterianas o fúngicas activas y/o infecciones víricas conocidas (por ejemplo, anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], antígeno de superficie de la hepatitis B [HBSAg] o anticuerpos frente al virus de la hepatitis C). No es necesario realizar pruebas de cribado para el reclutamiento de las pacientes.
[20] Mujeres en período de lactancia.
[21] Haber comenzado a recibir un tratamiento aprobado con bifosfonatos o fármacos dirigidos al ligando RANK (por ejemplo, denosumab) ? 28 días antes del día 1 del ciclo 1.
[22] Haber recibido recientemente (en el transcurso de los 28 días previos a la dosis inicial del fármaco del estudio) o de forma concomitante una vacuna contra la fiebre amarilla. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response as defined by RECIST 1.1. (Eisenhauer et al. 2009). A responder is defined as any patient who exhibits a confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR) |
| El criterio Principal de Valoracion de la eficacia es la respuesta, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer et al.2009) Una respondedora se difine como cualquier paciente que presente una respuesta completa o parcial |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Within 4 weeks before the first dose, baseline tumor measurements will be performed on each patient.
A second assessment must be performed 28 days after the first evidence of response.
Two objective status determinations of CR before progression are required for a best response of CR.
Two determinations of PR or better before progression, but not qualifying for a CR, are required for a best response of PR. Best response of SD is defined as disease that does not meet the criteria for CR, PR, or PD and has been evaluated at least 1 time, at least 6 weeks after the start of study treatment.
Best response will be derived to encompass all tumor assessments from baseline until the earliest of objective progression or start of new anticancer therapy. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Safety and tolerability of LY2835219 using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03)
? overall survival (OS)
? duration of response (DoR) (CR + PR)
? progression-free survival (PFS)
? disease control rate (DCR) (CR + PR + stable disease [SD])
? clinical benefit rate (CBR) (CR + PR + SD ? 6 months)
? impact on pain, disease symptoms, and overall quality of life using the modified Brief Pain Inventory-Short Form (mBPI-sf) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core |
- Seguridad y tolerabilidad de LY2835219, de acuerdo con los Criterios
- Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE, versión 4.03).
- Supervivencia global (SG).
- Duración de la respuesta (DdR) (RC + RP).
- Supervivencia sin progresión (SSP).
- Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad estable [EE]).
- Tasa de beneficio clínico (TBC) (RC + RP + EE ? 6 meses).
- Impacto sobre el dolor, los síntomas de la enfermedad y la calidad de vida global, para lo que se utilizará el Cuestionario Breve Modificado para la Evaluación del Dolor (m-BPI-sf) y el Cuestionario de Calidad de Vida ? Core 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? Duration of Response-The time from the date of first evidence of complete response or partial response to the date of objective progression or the date of death due to any cause, whichever is earlier.
? Progression-Free Survival- The time from the date of study enrollment (randomization) to the date of first observation of objective progression or death from any cause
? Overall Survival- The time from the date of study enrollment to the date of death from any cause
? Disease Control Rate The percentage of patients with a best response of CR, PR, or SD
? Clinical Benefit Rate The percentage of patients with a best response of CR or PR, or SD for at least 6 months |
- Duración de la respuesta: Período comprendido entre fecha en la que se observen por primera vez indicios de RC o RP hasta la fecha en la que se determine la progresión objetiva de la enfermedad, o la paciente fallezca por cualquier causa.
- Supervivencia sin progresión: Período comprendido entre la fecha de reclutamiento y la fecha en la que se constate por primera vez la progresión objetiva o la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
- Supervivencia global: Período comprendido entre la fecha de reclutamiento y la fecha de fallecimiento.
- Tasa de control de la enfermedad Porcentaje de pacientes con una mejor respuesta de RC, RP o EE.
- Tasa de beneficio clínico: Porcentaje de pacientes con una mejor respuesta de RC, RP o EE al menos durante 6 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Date of the last visit or last scheduled procedure for the last patient. |
| Fecha de la ultima visita o la fecha del ultimo procedimiento programado para el ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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