E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresected stage IIIB to IVM1c melanoma |
Melanoma no resecado en estadio IIIB a IVM1c |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053571 |
E.1.2 | Term | Melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and objective response rate (ORR) in subjects with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma treated with talimogene laherparepvec. |
Explorar la correlación entre la densidad intratumoral de células CD8+ a nivel basal y la tasa de respuesta objetiva (TRO) en sujetos con melanoma no resecado en estadio IIIB a IVM1c tratados con talimogene laherparepvec. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and durable response rate (DRR), duration of response (DOR), and changes in tumor burden - to explore the correlation between changes in an immunoprofile intratumoral CD8+ cell density during treatment (in injected and uninjected lesions) and ORR, DRR, DOR, and changes in tumor burden - to evaluate ORR, DOR, time to treatment failure (TTF), DRR, OS, and change in tumor burden during treatment - to evaluate the safety and tolerability of talimogene laherparepvec |
- Explorar la correlación entre la densidad intratumoral de células CD8 + a nivel basal y la tasa de respuesta duradera (TRD), la duración de la respuesta (DR), y los cambios en la masa tumoral. - Explorar la correlación entre los cambios en la densidad intratumoral de células CD8+ durante el tratamiento (en lesiones inyectadas y no inyectadas) y la TRO, la TRD, la DR y los cambios en la masa tumoral. -Evaluar la TRO, la DR, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (THF), la TRD, la SG y el cambio en la masa tumoral durante el tratamiento. -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de talimogene laherparepvec. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent prior to initiation of any study-specific activities/procedures - Male or female age >= 18 years at the time of informed consent - Histologically confirmed diagnosis of melanoma - Subject with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma for whom surgery is not recommended - Subject who is treatment naïve: must not have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy for unresected stage IIIB to IVM1c melanoma - subjects who received prior adjuvant therapy for melanoma may be eligible as long as prior adjuvant therapy was completed at least 6 months prior to enrollment - Candidate for intralesional therapy (ie, disease is appropriate for direct injection or through the use of ultrasound guidance) defined as one of the following: -at least 1 injectable cutaneous, subcutaneous, or nodal melanoma lesion >= 10 mm in longest diameter, or - multiple injectable melanoma lesions that in aggregate have a longest diameter of >= 10 mm - Measurable disease defined as one or more of the following: - at least 1 melanoma lesion that can be accurately and serially measured in at least 2 dimensions and for which the greatest diameter is >= 10 mm as measured by contrast-enhanced or spiral computed tomography (CT) scan, magnetic resonance imaging (MRI), or ultrasound for nodal/soft tissue disease (including lymph nodes) - at least 1 >= 10 mm superficial cutaneous or subcutaneous melanoma lesion as measured by calipers - multiple superficial melanoma lesions which in aggregate have a total diameter of >= 10 mm - Serum lactate dehydrogenase (LDH) levels <= 1.5 X upper limit of normal (ULN) within 28 days prior to enrollment - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (see Appendix E) - Adequate organ function determined within 28 days prior to enrollment, defined as follows: - absolute neutrophil count >= 1500/mm3 - platelet count >= 75,000/mm3 - hemoglobin >= 8 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support - serum creatinine <= 1.5 x ULN - serum bilirubin <= 1.5 x ULN - aspartate amino transferase (AST) <= 2.5 x ULN - alanine amino transferase (ALT) <= 2.5 x ULN - alkaline phosphatase <= 2.5 x ULN - serum albumin >= 2.5 g/dL - prothrombin time (PT) <= 1.5 x ULN (or international normalization ratio [INR] <=1.3)* - partial thromboplastin time (PTT) <= 1.5 x ULN |
- El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento/actividad específico del estudio. - Hombre o mujer >= 18 años en el momento del consentimiento informado. - Diagnóstico de melanoma histológicamente confirmado. - Sujeto con melanoma en estadio IIIB a IVM1c para el que no se recomienda cirugía. - Sujeto que no ha recibido ningún tratamiento: no debe haber recibido ningún tratamiento anticancerígeno sistémico que incluya quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento dirigido para el melanoma en estadio IIIB a IVM1c no resecado. - Los sujetos que hayan recibido terapia adyuvante previa para el melanoma pueden ser elegibles siempre y cuando la terapia adyuvante se haya finalizado como mínimo 6 meses antes de la inclusión. - Candidato para la terapia intralesional (es decir, la enfermedad es adecuada para la inyección directa o mediante el uso de guía ecográfica) definido como uno de los siguientes: - Al menos 1 lesión melanomatosa cutánea, subcutánea o nodular inyectable >= 10 mm en el diámetro más largo, o - Múltiples lesiones melanomatosas inyectables que en conjunto tienen un diámetro más largo de >= 10 mm. - Enfermedad medible, definida como una o más de las siguientes: - Al menos 1 lesión melanomatosa que se puede medir con precisión y en serie en al menos 2 dimensiones y cuyo diámetro más largo sea >= 10 mm, medido mediante tomografía computarizada (TC) helicoidal o realzada con contraste, imágenes de resonancia magnética (RM) o ecografía en la enfermedad de tejido blando/nodular (incluidos los ganglios linfáticos). - Al menos 1 lesión melanomatosa cutánea o subcutánea superficial de >= 10 mm medida con calibradores. - Múltiples lesiones melanomatosas superficiales que en conjunto tienen un diámetro total de >= 10 mm. - Niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica de <= 1,5 X el límite superior a la normalidad (LSN) en los 28 días anteriores a la inclusión.
- Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1 (consulte el apéndice E).
- Función orgánica adecuada determinada durante los 28 días previos a la inclusión, definida como: - Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3. - Recuento plaquetario >= 75.000/mm3. - Hemoglobina >= 8 g/dL sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni transfusión de apoyo. - Creatinina sérica <= 1,5 x LSN. -Bilirrubina sérica <= 1,5 x LSN. - Aspartato aminotransferasa (AST)<= 2,5 x LSN. -Alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 x LSN. - Fosfatasa alcalina <= 2,5 x LSN. - Albúmina sérica >= 2,5 g/dL. -Tiempo de protrombina (TP) <= 1,5 x LSN (o cociente normalizado internacional [INR] <=1,3).* - Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <= 1,5 x LSN. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically active cerebral metastases. Subjects with up to 3 (neurological performance status of 0) cerebral metastases may be enrolled, provided that all lesions have been adequately treated with stereotactic radiation therapy (including Gamma Knife) or craniotomy, with no evidence of progression and have not required steroids for at least two months prior to enrollment. - Greater than 3 visceral metastases (this does not include lung metastases or nodal metastases associated with visceral organs). For subjects with 3 visceral metastases, no lesion > 3 cm and liver lesions must be stable for at least 1 month prior to enrollment. - Bone metastases - Primary ocular or mucosal melanoma - History or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, or other symptomatic autoimmune disease - Evidence of clinically significant immunosuppression such as the following: - primary immunodeficiency state such as Severe Combined Immunodeficiency Disease - concurrent opportunistic infection - receiving systemic immunosuppressive therapy (> 2 weeks), including oral steroid doses > 10 mg/day of prednisone or equivalent - Active herpetic skin lesions or prior complications of HSV-1 infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis) - Requires intermittent or chronic systemic (intravenous or oral) treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use - Previous treatment with talimogene laherparepvec - Any nononcology vaccine therapies used for the prevention of infectious disease within 28 days prior to enrollment and during treatment period - Currently receiving treatment with another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending treatment with another investigational device or drug study(s) - Other investigational procedures while participating in this study are excluded - Known to have acute or chronic active hepatitis B infection - Known to have acute or chronic active hepatitis C infection - Known to have human immunodeficiency virus infection - History of other malignancy within the past 3 years with the following exceptions: - malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >= 3 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician - adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease - adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease - adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease -prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer - adequately treated urothelial papillary noninvasive carcinoma or carcinoma in situ - Subject has known sensitivity to any of the products or components to be administered during dosing - Subject likely to not be available to complete all protocol required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subjects and investigators knowledge - History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen medical monitor, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion - Subject previously has entered this study - Female subject is pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec - Female subject of childbearing potential who is unwilling to use acceptable method(s) of effective contraception during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec |
- Metástasis cerebrales clínicamente activas. Se pueden incluir los sujetos con hasta 3 metástasis cerebrales (estado funcional neurológico de 0), siempre que todas las lesiones se hayan tratado adecuadamente con radioterapia estereotáctica (incluida terapia con bisturí de rayos gamma) o craniotomía, sin indicios de progresión, y que no hayan necesitado esteroides durante al menos dos meses antes de la inclusión.
- Más de 3 metástasis viscerales (esto no incluye las metástasis pulmonares o metástasis ganglionares asociadas a órganos viscerales). Para los sujetos con >= 3 metástasis viscerales, ninguna lesión debe ser > 3 cm y las lesiones hepáticas deben permanecer estables durante al menos 1 mes antes de la inclusión.
- Metástasis óseas.
- Melanoma ocular o mucoso primario.
- Antecedentes o evidencia de neumonitis sintomática autoinmune, glomerulonefritis, vasculitis, u otra enfermedad autoinmune sintomática.
- Evidencia de inmunodepresión clínicamente significativa como las siguientes: - Estado de inmunodeficiencia primaria como la inmunodeficiencia combinada grave. - Infección oportunista concurrente. - Estar recibiendo terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas), incluyendo dosis orales de esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente.
- Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas por infección del VHS-1 (p. ej., queratitis o encefalitis herpética)
- Requiere un tratamiento sistémico (intravenoso u oral) crónico o intermitente con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), aparte del uso tópico intermitente.
- Tratamiento previo con talimogene laherparepvec.
- Cualquier terapia con vacunas no oncológicas utilizadas para la prevención de enfermedades infecciosas en los 28 días anteriores a la inclusión y durante el período de tratamiento.
- Estar recibiendo tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o haber transcurrido menos de 28 días desde el fin del tratamiento en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación.
- Quedan excluidos otros procedimientos experimentales durante la participación en este estudio.
- Se sabe que tiene una infección por hepatitis B activa crónica o aguda.
- Se sabe que tiene una infección por hepatitis C activa crónica o aguda.
- Sabe que tiene una infección por virus de la inmunodeficiencia humana.
- Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 3 años, con las excepciones siguientes: - Tumor maligno tratado con intención curativa y sin presencia de enfermedad activa confirmada durante >= 3 años antes de la inclusión y que el médico tratante considere de bajo riesgo de recurrencia. - Cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad. - Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. - Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. - Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata. - Carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma in situ tratados adecuadamente.
- El sujeto presenta una sensibilidad conocida a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
- Según informan el sujeto y el investigador, es posible que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o cumplir todos los procedimientos del estudio.
- Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (excepto los indicados anteriormente) que, en opinión del investigador o del monitor médico de Amgen, si se le consulta, pudieran suponer un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir en la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio.
- El sujeto ya ha sido incluido anteriormente en este estudio.
- Mujer embarazada o en período de lactancia, o que tiene previsto quedarse embarazada durante el tratamiento en estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
- Mujer en edad fértil que no desee utilizar métodos anticonceptivos eficaces que sean aceptables durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the correlation between baseline intratumoral CD8+ cell density and objective response rate (ORR). |
La variable principal es la correlación entre la densidad intratumoral de células CD8+ a nivel basal y la tasa de respuesta objetiva. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
El análisis principal se realizará en el momento en que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar 12 meses de tratamiento con talimogene laherparepvec. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Multiple biomarkers will be examined to assess the correlation between their baseline value and DRR, DOR, and changes in tumor burden as well as the changes in their value during treatment with ORR, DRR, DOR, changes in tumor burden. Subject incidence rates of treatment-emergent adverse events (including all adverse events, grade >= 3 adverse events, serious adverse events, adverse events of interest and events requiring the discontinuation of study drug,and local effects on the tumor [ie, pain, inflammation and ulceration]) will be summarized. Clinically significant laboratory changes and clinically significant changes in vital signs will be summarized with descriptive statistics. Summary statistics will also be provided for concomitant medications, dose delay, study drug discontinuation, overall exposure, and changes in ECOG performance status. |
Se examinarán múltiples biomarcadores para evaluar la correlación entre su valor basal y la TRD, la DR y los cambios en la masa tumoral, así como los cambios en su valor durante el tratamiento con la TRO, la TRD, la DR y los cambios en la masa tumoral. Se resumirán las tasas de incidencia en los sujetos de acontecimientos adversos que aparecen durante el tratamiento (incluidos todos los acontecimientos adversos, los acontecimientos adversos de grado >= 3, los acontecimientos adversos graves, los acontecimientos adversos de interés y los acontecimientos que requieran la interrupción del fármaco del estudio, y los efectos locales en el tumor [p. ej., dolor, inflamación y ulceración]). Además, los cambios analíticos clínicamente significativos y los cambios clínicamente significativos en las constantes vitales también se resumirán con estadísticas descriptivas. También se facilitarán resúmenes estadísticos de las medicaciones concomitantes, el retraso de la dosis, la interrupción del fármaco en estudio, la exposición global y los cambios en el estado funcional ECOG. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
El análisis principal se realizará en el momento en que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar 12 meses de tratamiento con talimogene laherparepvec. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study will occur when the last subject discontinues talimogene laherparepvec and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or the last long term follow-up visit, whichever occurs later |
El fin del estudio se producirá cuando el último sujeto interrumpa talimogene laherparepvec y haya tenido la oportunidad de completar la visita de seguimiento de la seguridad o la última visita de seguimiento a largo plazo, lo que ocurra más tarde. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |