E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresected stage IIIB to IVM1c melanoma |
Μη εγχειρήσιμο μελάνωμα σταδίου IIIΒ έως IVM1c |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and objective response rate (ORR) in subjects with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma treated with talimogene laherparepvec. |
Ο κύριος στόχος είναι η διερεύνηση του συσχετισμού μεταξύ της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά την έναρξη και του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σε ασθενείς με μη εγχειρήσιμο μελάνωμα σταδίου IIIΒ έως IVM1c που λαμβάνουν talimogene laherparepvec. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and durable response rate (DRR), duration of response (DOR), and changes in tumor burden
- to explore the correlation between changes in an immunoprofile intratumoral CD8+ cell density during treatment (in injected and uninjected lesions) and ORR, DRR, DOR, and changes in tumor burden
- to evaluate ORR, DOR, time to treatment failure (TTF), DRR, OS, and change in tumor burden during treatment
- to evaluate the safety and tolerability of talimogene laherparepvec |
• Η διερεύνηση του συσχετισμού μεταξύ της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά την έναρξη και του ποσοστού παρατεταμένης ανταπόκρισης (DRR), της διάρκειας ανταπόκρισης (DOR) και της μεταβολής του φορτίου όγκου.
• Η διερεύνηση του συσχετισμού μεταξύ της μεταβολής της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας (σε βλάβες στις οποίες έγινε και σε βλάβες στις οποίες δεν έγινε ένεση) και του ORR, του DRR, της DOR και της μεταβολής του φορτίου όγκου.
• Η εκτίμηση του ORR, της DOR, του χρόνου έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF), του DRR, της συνολικής επιβίωσης (OS) και της μεταβολής του φορτίου όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
• Η εκτίμηση της ασφάλειας και της ανοχής του talimogene laherparepvec.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent prior to initiation of any study-specific activities/procedures
- Male or female age ≥ 18 years at the time of informed consent
- Histologically confirmed diagnosis of melanoma
- Subject with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma for whom surgery is not recommended
- Subject who is treatment naïve: must not have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy for unresected stage IIIB to IVM1c melanoma
- subjects who received prior adjuvant therapy for melanoma may be eligible as long as prior adjuvant therapy was completed at least 6 months prior to enrollment
- Candidate for intralesional therapy (ie, disease is appropriate for direct injection or through the use of ultrasound guidance) defined as one of the following:
-at least 1 injectable cutaneous, subcutaneous, or nodal melanoma lesion ≥ 10 mm in longest diameter, or
- multiple injectable melanoma lesions that in aggregate have a longest diameter of ≥ 10 mm
- Measurable disease defined as one or more of the following:
- at least 1 melanoma lesion that can be accurately and serially measured in at least 2 dimensions and for which the greatest diameter is ≥ 10 mm as measured by contrast-enhanced or spiral computed tomography (CT) scan, magnetic resonance imaging (MRI), or ultrasound for nodal/soft tissue disease (including lymph nodes)
- at least 1 ≥ 10 mm superficial cutaneous or subcutaneous melanoma lesion as measured by calipers
- multiple superficial melanoma lesions which in aggregate have a total diameter of ≥ 10 mm
- Serum lactate dehydrogenase (LDH) levels ≤ 1.5 X upper limit of normal (ULN) within 28 days prior to enrollment
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (see Appendix E)
- Adequate organ function determined within 28 days prior to enrollment, defined as follows:
- absolute neutrophil count ≥ 1500/mm3
- platelet count ≥ 75,000/mm3
- hemoglobin ≥ 8 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support
- serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
- serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- aspartate amino transferase (AST) ≤ 2.5 x ULN
- alanine amino transferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN
- alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
- serum albumin ≥ 2.5 g/dL
- prothrombin time (PT) ≤ 1.5 x ULN (or international normalization ratio [INR] ≤ 1.3)*
- partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5 x ULN
|
- Παροχή συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης από τον ασθενή πριν από την έναρξη οποιασδήποτε σχετιζόμενης με τη μελέτη δραστηριότητας/διαδικασίας.
- Άνδρες ή γυναίκες ηλικίας ≥ 18 ετών κατά το χρόνο παροχής της συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης.
- Ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση μελανώματος.
- Ασθενείς με μελάνωμα σταδίου IIIΒ έως IVM1c στους οποίους δεν συνιστάται χειρουργική επέμβαση.
- Μη προθεραπευμένοι ασθενείς: πρέπει να μην έχουν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία αποτελούμενη από χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή στοχευμένη θεραπεία για μη εγχειρήσιμο μελάνωμα σταδίου IIIΒ έως IVM1c.
• Οι ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη συμπληρωματική θεραπεία για μελάνωμα μπορεί να πληρούν τα κριτήρια συμμετοχής εφόσον η εν λόγω θεραπεία ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη.
- Υποψήφιοι για ενδοογκική θεραπεία (δηλ., η νόσος είναι κατάλληλη για απευθείας ένεση ή με τη χρήση υπερηχογραφικής καθοδήγησης) που ορίζεται ως ένα από τα ακόλουθα:
• τουλάχιστον 1 ενέσιμη δερματική, υποδόρια ή οζώδης βλάβη μελανώματος ≥ 10 mm στη μεγαλύτερη διάμετρο, ή
• πολλαπλές ενέσιμες βλάβες μελανώματος που αθροιστικά έχουν μεγαλύτερη διάμετρο ≥ 10 mm.
- Μετρήσιμη νόσος που ορίζεται ως ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα:
• τουλάχιστον 1 βλάβη μελανώματος που μπορεί να μετρηθεί επακριβώς και κατ’ επανάληψη σε τουλάχιστον 2 διαστάσεις και για την οποία η μεγαλύτερη διάμετρος είναι ≥ 10 mm μετρούμενη με ενισχυμένη με σκιαγραφικό ή ελικοειδή αξονική τομογραφία (ΑΤ), μαγνητική τομογραφία (ΜΤ) ή υπερηχογράφημα (ΥΓ) για λεμφαδενική νόσο/νόσο μαλακών μορίων (συμπεριλαμβανομένων των λεμφαδένων).
• τουλάχιστον 1 επιπολής δερματική ή υποδόρια βλάβη μελανώματος ≥ 10 mm μετρούμενη με παχύμετρο
• πολλαπλές επιπολής βλάβες μελανώματος που αθροιστικά έχουν συνολική διάμετρο ≥ 10 mm.
- Επίπεδα γαλακτικής δεϋδρογενάσης ορού (LDH) ≤ 1,5 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN) εντός 28 ημερών πριν από την εισαγωγή στη μελέτη.
- Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ) 0 ή 1 (βλ. Παράρτημα E)
- Φυσιολογική λειτουργία των οργάνων που έχει διαπιστωθεί εντός 28 ημερών πριν από την εισαγωγή στη μελέτη και ορίζεται ως εξής:
• απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥ 1500/mm3
• αριθμός αιμοπεταλίων <75.000/mm3
• αιμοσφαιρίνη ≥ 8 g/dL χωρίς ανάγκη για αιμοποιητικό αυξητικό παράγοντα ή υποστήριξη με μετάγγιση
• κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 x ULN
• χολερυθρίνη ορού ≤ 1,5 x ULN
• ασπαρτική αμινοτρανφεράση (AST) ≤ 2,5 x ULN
• αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• αλκαλική φωσφατάση ≤ 2,5 x ULN
• λευκωματίνη ορού ≥ 2,5 g/dL
• χρόνος προθρομβίνης (PT) ≤ 1,5 x ULN (ή διεθνής ομαλοποιημένη σχέση [INR] ≤ 1,3)*
• χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT) ≤ 1,5 x ULN*
* Επιτρέπεται η παράταση του INR, του PT και του PTT, όταν τα αποτελέσματα οφείλονται σε θεραπευτική αντιπηκτική αγωγή, για τους ασθενείς στους οποίους οι ενέσιμες βλάβες είναι δερματικές ή/και υποδόριες έτσι ώστε να μπορεί να ασκηθεί άμεση πίεση σε περίπτωση υπερβολικής αιμορραγίας.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically active cerebral metastases. Subjects with up to 3 (neurological performance status of 0) cerebral metastases may be enrolled, provided that all lesions have been adequately treated with stereotactic radiation therapy (including Gamma Knife) or craniotomy, with no evidence of progression and have not required steroids for at least two months prior to enrollment.
- Greater than 3 visceral metastases (this does not include lung metastases or nodal metastases associated with visceral organs). For subjects with 3 visceral metastases, no lesion > 3 cm and liver lesions must be stable for at least 1 month prior to enrollment.
- Bone metastases
- Primary ocular or mucosal melanoma
- History or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, or other symptomatic autoimmune disease
- Evidence of clinically significant immunosuppression such as the following:
- primary immunodeficiency state such as Severe Combined Immunodeficiency Disease
- concurrent opportunistic infection
- receiving systemic immunosuppressive therapy (> 2 weeks), including oral steroid doses > 10 mg/day of prednisone or equivalent
- Active herpetic skin lesions or prior complications of HSV-1 infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis)
- Requires intermittent or chronic systemic (intravenous or oral) treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use
- Previous treatment with talimogene laherparepvec
- Any nononcology vaccine therapies used for the prevention of infectious disease within 28 days prior to enrollment and during treatment period
- Currently receiving treatment with another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending treatment with another investigational device or drug study(s)
- Other investigational procedures while participating in this study are excluded
- Known to have acute or chronic active hepatitis B infection
- Known to have acute or chronic active hepatitis C infection
- Known to have human immunodeficiency virus infection
- History of other malignancy within the past 3 years with the following exceptions:
- malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥ 3 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
- adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
- adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease
-prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer
- adequately treated urothelial papillary noninvasive carcinoma or carcinoma in situ
- Subject has known sensitivity to any of the products or components to be administered during dosing
- Subject likely to not be available to complete all protocol required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject’s and investigator’s knowledge
- History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen medical monitor, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion
- Subject previously has entered this study
- Female subject is pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec
- Female subject of childbearing potential who is unwilling to use acceptable method(s) of effective contraception during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec
|
As spacing is limited please refer to the translated protocol for the relevant field. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the correlation between baseline intratumoral CD8+ cell density and objective response rate (ORR). |
Ο συσχετισμός μεταξύ της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά την έναρξη και του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
Το χρονικό σημείο της πρωταρχικής ανάλυσης θα είναι η στιγμή που όλοι οι ασθενείς θα έχουν την δυνατότητα να ολοκληρώσουν 12 μήνες θεραπείας με talimogene
laherparepvec.
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Multiple biomarkers will be examined to assess the correlation between their baseline value and DRR, DOR, and changes in tumor burden as well as the changes in their value during treatment with ORR, DRR, DOR, changes in tumor burden.
Subject incidence rates of treatment-emergent adverse events (including all adverse events, grade ≥ 3 adverse events, serious adverse events, adverse events of interest and events requiring the discontinuation of study drug,and local effects on the tumor [ie, pain, inflammation and ulceration]) will be summarized.
Clinically significant laboratory changes and clinically significant changes in vital signs will be summarized with descriptive statistics. Summary statistics will also be provided for concomitant medications, dose delay, study drug discontinuation, overall exposure, and changes in ECOG performance status. |
• Ο συσχετισμός μεταξύ της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά την έναρξη και του DRR, της DOR και της μεταβολής του φορτίου όγκου.
• Ο συσχετισμός μεταξύ της μεταβολής της ενδοογκικής πυκνότητας των CD8+ κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας (σε βλάβες στις οποίες έγινε και σε βλάβες στις οποίες δεν έγινε ένεση) και του ORR, του DRR, της DOR και της μεταβολής του φορτίου όγκου.
• Τελικά σημεία αποτελεσματικότητας: ORR, DOR, TTF, DRR, OS και μεταβολή του φορτίου όγκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
• Τελικά σημεία ασφάλειας: συχνότητα εμφάνισης οφειλόμενων στη θεραπεία και σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβάντων στους ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων όλων των ανεπιθύμητων συμβάντων, των ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού ≥ 3, των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων, των θανατηφόρων ανεπιθύμητων συμβάντων, των συμβάντων ειδικού ενδιαφέροντος, των ανεπιθύμητων συμβάντων για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται διακοπή του φαρμάκου της μελέτης), κλινικά σημαντικές μεταβολές των εργαστηριακών τιμών και συχνότητα συμπτωματικών ερπητικών βλαβών θετικών στο talimogene laherparepvec.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
Το χρονικό σημείο της πρωταρχικής ανάλυσης θα είναι η στιγμή που όλοι οι ασθενείς θα έχουν την δυνατότητα να ολοκληρώσουν 12 μήνες θεραπείας με talimogene
laherparepvec.
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study will occur when the last subject discontinues talimogene laherparepvec and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or the last long term follow-up visit, whichever occurs later |
Το τέλος της μελέτης θα επέλθει όταν ο τελευταίος ασθενής διακόψει το talimogene laherparepvec και του έχει δοθεί η ευκαιρία να ολοκληρώσει την επίσκεψη παρακολούθησης της ασφάλειας ή την τελευταία επίσκεψη μακροχρόνιας παρακολούθησης, ανάλογα με το τι θα συμβεί αργότερα. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |