E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresected stage IIIB to IVM1c melanoma |
Melanoma non-resecato di stadio da IIIB a IVM1c |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and objective response rate (ORR) in subjects with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma treated with talimogene laherparepvec. |
L’obiettivo primario è valutare la correlazione tra la densità delle cellule CD8+ intratumorali al basale e il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei soggetti con melanoma non-resecato di stadio da IIIB a IVM1c trattati con talimogene laherparepvec. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to explore the correlation between a baseline immunoprofile (ie, intratumoral CD8+ cell density) and durable response rate (DRR), duration of response (DOR), and changes in tumor burden
- to explore the correlation between changes in an immunoprofile intratumoral CD8+ cell density during treatment (in injected and uninjected lesions) and ORR, DRR, DOR, and changes in tumor burden
- to evaluate ORR, DOR, time to treatment failure (TTF), DRR, OS, and change in tumor burden during treatment
- to evaluate the safety and tolerability of talimogene laherparepvec |
Valutare la correlazione tra la densità delle cellule CD8+ intratumorali al basale e il tasso di risposta durevole (DRR), la durata della risposta (DOR) e le variazioni del carico tumorale.
Valutare la correlazione tra la variazione della densità delle cellule CD8+ intratumorali nel corso del trattamento (nelle lesioni iniettate e non) e ORR, DRR, DOR e le variazioni del carico tumorale.
Valutazione di ORR, DOR, tempo al fallimento del trattamento (TTF), DRR, OS e variazioni del carico tumorale nel corso del trattamento.
Valutazione della sicurezza e della tollerabilità di talimogene laherparepvec. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent prior to initiation of any study-specific activities/procedures
- Male or female age ≥ 18 years at the time of informed consent
- Histologically confirmed diagnosis of melanoma
- Subject with unresected stage IIIB to IVM1c melanoma for whom surgery is not recommended
- Subject who is treatment naïve: must not have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy for unresected stage IIIB to IVM1c melanoma
- subjects who received prior adjuvant therapy for melanoma may be eligible as long as prior adjuvant therapy was completed at least 6 months prior to enrollment
- Candidate for intralesional therapy (ie, disease is appropriate for direct injection or through the use of ultrasound guidance) defined as one of the following:
-at least 1 injectable cutaneous, subcutaneous, or nodal melanoma lesion ≥ 10 mm in longest diameter, or
- multiple injectable melanoma lesions that in aggregate have a longest diameter of ≥ 10 mm
- Measurable disease defined as one or more of the following:
- at least 1 melanoma lesion that can be accurately and serially measured in at least 2 dimensions and for which the greatest diameter is ≥ 10 mm as measured by contrast-enhanced or spiral computed tomography (CT) scan, magnetic resonance imaging (MRI), or ultrasound for nodal/soft tissue disease (including lymph nodes)
- at least 1 ≥ 10 mm superficial cutaneous or subcutaneous melanoma lesion as measured by calipers
- multiple superficial melanoma lesions which in aggregate have a total diameter of ≥ 10 mm
- Serum lactate dehydrogenase (LDH) levels ≤ 1.5 X upper limit of normal (ULN) within 28 days prior to enrollment
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (see Appendix E)
- Adequate organ function determined within 28 days prior to enrollment, defined as follows:
- absolute neutrophil count ≥ 1500/mm3
- platelet count ≥ 75,000/mm3
- hemoglobin ≥ 8 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support
- serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
- serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- aspartate amino transferase (AST) ≤ 2.5 x ULN
- alanine amino transferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN
- alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
- serum albumin ≥ 2.5 g/dL
- prothrombin time (PT) ≤ 1.5 x ULN (or international normalization ratio [INR] ≤ 1.3)*
- partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5 x ULN
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- consenso informato prima di iniziare qualsiasi attività / procedure specifiche di studio
- Maschio o femmina di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
- diagnosi di melanoma istologicamente confermata
- Soggetti con melanoma resecato di stadio IIIB per IVM1c per i quali non è raccomandato un intervento chirurgico
- Soggetti che non devono aver ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico precedente costituito da chemioterapi, l'immunoterapia o terapia mirata per melanoma resecato di stadio IIIB IVM1c
- Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia adiuvante per il melanoma possono essere arruolati purché la prima terapia adiuvante sia stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento
- Ammissibile alla terapia intralesionale ( cioè lesione appropriata per iniezione diretta o attraverso l'uso di una guida ecografica) definita come uno dei seguenti :
- almeno 1 lesione ≥ 10 mm di diametro iniettabile a livello cutaneo , sottocutaneo , o nodale maggiore , o
- Lesioni multiple iniettabili che nel complesso hanno un diametro ≥ 10 millimetri
- Malattia misurabile definita come uno o più dei seguenti :
- Almeno 1 lesione che può essere accuratamente serialmente misurata in almeno 2 dimensioni e per la quale il maggior diametro è ≥ 10 mm secondo le misurazioni mdc o spirale tomografia computerizzata ( TC) , risonanza magnetica ( MRI ) , o ad ultrasuoni per la malattia del tessuto linfonodale / soft ( compresi i linfonodi )
- Almeno 1 lesione superficiale o sottocutaneo ≥ 10 millimetri misurata mediante pinze
- Lesioni multiple superficiali che complessivamente hanno un diametro totale di ≥ 10 millimetri
- livelli sierici di lattato deidrogenasi ( LDH) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma ( ULN ) nei 28 giorni precedenti l'arruolamento
- Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) performance status di 0 o 1 ( vedi Appendice E)
- funzione di organo adeguato determinata entro 28 giorni prima dell'arruolamento , definito come segue :
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
- Conta piastrinica ≥ 75.000 / mm3
- Emoglobina ≥ 8 g / dL , senza bisogno di fattore di crescita ematopoietico o di supporto trasfusionale
- Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
- Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
- Transferasi aspartato amino ( AST ) ≤ 2,5 x ULN
- Alanina amino transferasi ( ALT) ≤ 2,5 x ULN
- Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
- Albumina sierica ≥ 2,5 g / dL
- Tempo di protrombina ( PT) ≤ 1,5 x ULN ( o internazionale rapporto di normalizzazione [ INR ] ≤ 1.3 ) *
- Tempo di tromboplastina parziale ( PTT ) ≤ 1,5 x U |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically active cerebral metastases. Subjects with up to 3 (neurological performance status of 0) cerebral metastases may be enrolled, provided that all lesions have been adequately treated with stereotactic radiation therapy (including Gamma Knife) or craniotomy, with no evidence of progression and have not required steroids for at least two months prior to enrollment.
- Greater than 3 visceral metastases (this does not include lung metastases or nodal metastases associated with visceral organs). For subjects with 3 visceral metastases, no lesion > 3 cm and liver lesions must be stable for at least 1 month prior to enrollment.
- Bone metastases
- Primary ocular or mucosal melanoma
- History or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, or other symptomatic autoimmune disease
- Evidence of clinically significant immunosuppression such as the following:
- primary immunodeficiency state such as Severe Combined Immunodeficiency Disease
- concurrent opportunistic infection
- receiving systemic immunosuppressive therapy (> 2 weeks), including oral steroid doses > 10 mg/day of prednisone or equivalent
- Active herpetic skin lesions or prior complications of HSV-1 infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis)
- Requires intermittent or chronic systemic (intravenous or oral) treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use
- Previous treatment with talimogene laherparepvec
- Any nononcology vaccine therapies used for the prevention of infectious disease within 28 days prior to enrollment and during treatment period
- Currently receiving treatment with another investigational device or drug study, or less than 28 days since ending treatment with another investigational device or drug study(s)
- Other investigational procedures while participating in this study are excluded
- Known to have acute or chronic active hepatitis B infection
- Known to have acute or chronic active hepatitis C infection
- Known to have human immunodeficiency virus infection
- History of other malignancy within the past 3 years with the following exceptions:
- malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥ 3 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
- adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
- adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease
-prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer
- adequately treated urothelial papillary noninvasive carcinoma or carcinoma in situ
- Subject has known sensitivity to any of the products or components to be administered during dosing
- Subject likely to not be available to complete all protocol required study visits or procedures, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject’s and investigator’s knowledge
- History or evidence of any other clinically significant disorder, condition or disease (with the exception of those outlined above) that, in the opinion of the investigator or Amgen medical monitor, if consulted, would pose a risk to subject safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion
- Subject previously has entered this study
- Female subject is pregnant or breast-feeding, or planning to become pregnant during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec
- Female subject of childbearing potential who is unwilling to use acceptable method(s) of effective contraception during study treatment and through 3 months after the last dose of talimogene laherparepvec
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Metastasi cerebrali clinicamente attive. I soggetti con un massimo di 3 ( neurologica performance status di 0 ) metastasi cerebrali possono essere arruolati, a condizione che tutte le lesioni siano state adeguatamente trattate con terapia stereotassica a radiazioni (comprese Gamma Knife ) o craniotomia , senza evidenza di progressione e non hanno richiesto gli steroidi per almeno due mesi prima dell'arruolamento.
- Superiore a 3 metastasi viscerali (questo non include metastasi polmonari o metastasi linfonodali associate agli organi viscerali) . Per i soggetti con 3 metastasi viscerali, nessuna lesione > 3 cm e le lesioni epatiche devono essere stabili per almeno 1 mese prima dell'arruolamento.
- metastasi ossee
- Oculare primaria o melanoma della mucosa
- Storia o evidenza di polmonite sintomatica autoimmune, glomerulonefrite, vasculite o altre malattie autoimmuni sintomatiche
- Prove di immunosoppressione clinicamente significativa come segue:
- Stato di immunodeficienza primaria quali gravi malattie da Immunodeficienza Combinata
- Infezione opportunistica concomitante
- Terapia immunosoppressiva sistemica ( > 2 settimane) , comprese le dosi di steroidi per via orale > 10 mg / die di prednisone o equivalenti
- Lesioni cutanee erpetiche attive o complicazioni prima di HSV -1 infezione ( ad esempio , cheratite erpetica o encefalite )
- Richiede un trattamento intermittente o cronico sistemico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad esempio , aciclovir) , diverso uso topico intermittente
- Precedente trattamento con talimogene laherparepvec
- Terapie qualsiasi con vaccini non oncologici utilizzati per la prevenzione delle malattie infettive nei 28 giorni precedenti l'arruolamento e durante il periodo di trattamento
- Attualmente in trattamento con un altro dispositivo sperimentale o farmaco in studio, o meno di 28 giorni dalla conclusione del trattamento con un altro dispositivo sperimentale o di studio
- storia di infezione da epatite B attiva acuta o cronica
- storia di infezione acuta o cronica da epatite C attiva
- storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana
- Storia di altre neoplasie maligne negli ultimi tre anni con le seguenti eccezioni:
- Tumore maligno trattato con intento curativo e senza nota malattia attiva presente ≥ 3 anni prima dell'arruolamento e sentito di essere a basso rischio di recidiva da parte del medico curante
- Cancro della pelle non-melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligno senza evidenza di malattia
- carcinoma cervicale in situ senza evidenza di malattia adeguatamente trattato
- carcinoma duttale mammario in situ senza evidenza di malattia adeguatamente trattato carcinoma duttale mammario in situ senza evidenza di malattia
- neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di carcinoma della prostata
- carcinoma uroteliale papillare non invasivo o carcinoma in situ adeguatamente trattato
- Il soggetto ha sviluppato sensibilità per uno qualsiasi dei prodotti o componenti che devono essere somministrati durante il dosaggio
- Soggetto non disponibile a completare tutte le visite di studio o procedure richieste
- Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo, condizione o malattia ( con l' eccezione di quelli di cui sopra ) che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico Amgen, se consultato, porrebbe un rischio alla sicurezza o interferirebbe con la valutazione di studio , le procedure o il completamento
- soggetto che è già entrato in questo studio
- Soggetto femminile in stato di gravidanza o allattamento, o che sta pianificando una gravidanza durante il trattamento o nei 3 mesi successivi l'ultima dose di talimogene laherparepvec
- Soggetto femminile in eta fertile che non è disposto a utilizzare un metodo contracettivo ad alta efficacia durante il trattamento o nei 3 mesi successivi l'ultima dose di talimogene laherparepvec |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the correlation between baseline intratumoral CD8+ cell density and objective response rate (ORR). |
Correlazione tra la densità delle cellule CD8+ intratumorali al basale e il tasso di risposta obiettiva. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
Analisi primaria sarà quando tutti i soggetti avranno completato la settimana 12 di trattamento con talimogene laherparepvec |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Multiple biomarkers will be examined to assess the correlation between their baseline value and DRR, DOR, and changes in tumor burden as well as the changes in their value during treatment with ORR, DRR, DOR, changes in tumor burden.
Subject incidence rates of treatment-emergent adverse events (including all adverse events, grade ≥ 3 adverse events, serious adverse events, adverse events of interest and events requiring the discontinuation of study drug,and local effects on the tumor [ie, pain, inflammation and ulceration]) will be summarized.
Clinically significant laboratory changes and clinically significant changes in vital signs will be summarized with descriptive statistics. Summary statistics will also be provided for concomitant medications, dose delay, study drug discontinuation, overall exposure, and changes in ECOG performance status. |
Correlazione tra la densità delle cellule CD8+ intratumorali al basale e DRR, DOR e le variazioni del carico tumorale.
Correlazione tra la variazione della densità delle cellule CD8+ intratumorali nel corso del trattamento (iniezione intralesione e non) e ORR, DRR, DOR e le variazioni del carico tumorale.
Endpoint di efficacia: ORR, DOR, TTF, DRR, OS e variazioni del carico tumorale nel corso del trattamento.
Endpoint di sicurezza: incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento e associati al trattamento (inclusi tutti gli eventi avversi, gli eventi avversi di grado ≥3, gli eventi avversi severi, gli eventi avversi fatali, gli eventi avversi di interesse, gli eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione della terapia sperimentale), variazioni di laboratorio clinicamente significative, incidenza delle lesioni erpetiche sintomatiche positive per talimogene laherparepvec. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The timing of the primary analysis will be when all subjects have had the opportunity to complete 12 months of treatment of talimogene laherparepvec. |
Analisi primaria sarà quando tutti i soggetti avranno completato la settimana 12 di trattamento con talimogene laherparepvec |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study will occur when the last subject discontinues talimogene laherparepvec and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or the last long term follow-up visit, whichever occurs later |
La fine dello studio è prevista quando tutti i soggetti avranno terminato l'assunzione di talimogene laherparepvec e avranno completato la visita di long term follow up |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |