Clinical Trial Results:
A phase I/II, open-label, uncontrolled, single-dose, dose-ascending, multi-centre trial investigating an adeno-associated viral vector containing a codon-optimized human factor IX gene (AAV5-hFIX) administered to adult patients with severe or moderately severe haemophilia B
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Summary
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EudraCT number |
2013-005579-42 |
Trial protocol |
DE DK NL |
Global end of trial date |
15 Apr 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Apr 2022
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First version publication date |
27 Apr 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CT-AMT-060-01 (060-01)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02396342 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
uniQure biopharma B.V.
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Sponsor organisation address |
Paasheuvelweg 25A, Amsterdam, Netherlands, 1105 BP
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Public contact |
Natascha Schillemans, uniQure biopharma B.V., +31 20 240 6022, n.schillemans@uniqure.com
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Scientific contact |
Natascha Schillemans, uniQure biopharma B.V., +31 20 240 6022, n.schillemans@uniqure.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Apr 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Apr 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Apr 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the safety of systemic administration of AAV5-hFIX, an adeno-associated viral vector containing a codon-optimized hFIX gene, to adult patients with severe or moderately severe haemophilia B.
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Protection of trial subjects |
Protection of trial subjects:
Appropriate inclusion and exclusion criteria were applied.
An Independent Data Monitoring Committee was appointed to
- be informed on the research protocol, informed consent documents and data safety reporting plans
and monitoring plan;
- review the study performance and safety data and make recommendation(s) to the Sponsor on further
study conduct, including:
o initiation of second cohort,
o continuation of the trial,
o termination of the trial,
o modification to the trial;
by assessing the study progress, safety data and especially Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions.
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Background therapy |
Subjects will continue their usual FIX replacement therapy (on-demand and prophylactic), as applicable. However, for subjects on prophylactic FIX replacement therapy, prophylaxis will be tapered when endogenous production of FIX is anticipated to have reached adequate levels | ||
Evidence for comparator |
Due to the nature of the disease in question it is not ethical to perform a placebo-controlled trial and no relevant active comparators exist. Based on this the trial is designed as an open-label and uncontrolled trial. | ||
Actual start date of recruitment |
02 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
7
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From 65 to 84 years |
3
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Screening for the trial began on 01-Nov-2014 and the first subject was consented on 10-Jun-2015. 12 subjects were screened for the study, including 2 screen failures. Recruitment concluded in May 2016 when 10 subjects were enrolled. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
FIH, Patients with congenital haemophilia B Known severe FIX deficiency with plasma FIX activity level < 1% and a severe bleeding phenotype Known moderately severe FIX deficiency with plasma FIX activity level between ≥ 1% and ≤ 2% and a severe bleeding phenotype More than 150 previous exposure days of treatment with FIX protein | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AAV5-hFIX Low Dose (Cohort 1) | |||||||||
Arm description |
AAV5-hFIX 5 × 10E12 gc/kg intravenous single infusion | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
AAV5-hFIX
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
AAV5-hFIX 5 × 10E12 gc/kg intravenous single infusion
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Arm title
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AAV5-hFIX High Dose (Cohort 2) | |||||||||
Arm description |
AAV5-hFIX 2 × 10E13 gc/kg intravenous single infusion | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
AAV5-hFIX
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
AAV5-hFIX 2 × 10E13 gc/kg intravenous single infusion
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AAV5-hFIX Low Dose (Cohort 1)
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Reporting group description |
AAV5-hFIX 5 × 10E12 gc/kg intravenous single infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AAV5-hFIX High Dose (Cohort 2)
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Reporting group description |
AAV5-hFIX 2 × 10E13 gc/kg intravenous single infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AAV5-hFIX Low Dose (Cohort 1)
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Reporting group description |
AAV5-hFIX 5 × 10E12 gc/kg intravenous single infusion | ||
Reporting group title |
AAV5-hFIX High Dose (Cohort 2)
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Reporting group description |
AAV5-hFIX 2 × 10E13 gc/kg intravenous single infusion | ||
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End point title |
Number of Participants with Adverse events [1] | ||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post-dose).
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics were used for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
FIX-replacement-therapy-free FIX activity | ||||||||||||||||||
End point description |
FIX activity measured any time from 72 hours after latest FIX replacement therapy administration and until next administration of FIX replacement therapy. Only assessments performed more than 10 days after most recent FIX-replacement therapy administration included. Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post-dose).
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| Notes [2] - n=5 for amidolytic/chromogenic assay |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Total Annualized Bleeding Rate (ABR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Annualized: Sum of post-treatment bleeding episodes divided by subjects’ average number of years (365.25 days) from
treatment start to until the data cutoff date. Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post-dose).
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| Notes [3] - n=4 for One Year Prior to Screening |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Total consumption of FIX replacement therapy | ||||||||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post dose).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Short Form-36 (SF-36) Quality of Life (QoL) scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Scores range from 0 to 100, with a higher score defining a more favorable health state. Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through the end of study (5 years post dose).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Vector DNA Stopped Shedding from Blood, Nasal Secretions, Saliva, Urine, Feces, and Semen | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post dose).
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| Notes [4] - n=4 for semen |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects Developing Neutralizing antibodies to AAV5 | ||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post dose).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Total IgG and IgM Antibody Titers to AAV5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through end of study (5 years post dose).
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| Notes [5] - For subjects with a titer of 109350 the actual titer is >109350. [6] - For subjects with a titer of 109350 and 50, the actual titer is >109350 and <50. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with a Positive AAV5 capsid-specific T cell Response | ||||||||||||
End point description |
Specific AAV5 response (results >17 SFC/million Peripheral Blood Mononuclear Cells) were regarded as positive. Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through 26 weeks post-dose.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Antibodies to FIX | ||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through the end of study (5 years post dose).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with FIX inhibitors | ||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through the end of study (5 years post dose).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Clinically Significant Inflammatory markers: IL-1β, IL-2, IL-6, INFγ, MCP-1 | ||||||||||||
End point description |
Used Full Analysis Set which was comprised of all dosed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From AMT-060 infusion through 18 weeks post dose.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
5 years post-dose
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
AAV5-hFIX Low Dose (Cohort 1)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
AAV5-hFIX High Dose (Cohort 2)
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Sep 2015 |
-Options to adjust the tapering/discontinuation start and/or schedule of prophylactic FIX replacement therapy to be in the best interest of the individual subject
-Clarifications were made to the tapering/discontinuation algorithm
-Optional screening for NAbs against the vector, HIV, and Hepatitis B and C ahead of other screening visit assessments was added
-Clarifications were also made to the serum chemistry samples during Dosing Visit 7, SAE reporting requirements, and requirements for re-evaluation of screen failures |
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22 Dec 2015 |
-Implemented twice weekly local monitoring of liver enzymes (AST/ALT)
-Recommended the use of rescue corticosteroid treatment if, in the absence of alternative etiology, the ALT level increase was greater than 1.5 to 2 fold the baseline level |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
