| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Bacteriemia and Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa |
| Bacteriemias y neumonías por Pseudomonas aeruginosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bacteriemia and Pneumonia |
| Bacteriemias y neumonías |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority in efficacy of intravenous colistin combination with intravenous meropenem treatment for pneumonia or bacteremia due to extremely resistant Pseudomonas aeruginosa with reduced sensitivity to meropenem, as measured by clinical and microbiological cure at 5-7 days after completion of therapy (test of cure). |
| Demostrar la superioridad en cuanto a eficacia de la combinación de colistina intravenosa con meropenem intravenoso en el tratamiento dirigido de la bacteriemia o neumonía por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem, medida como curación clínica y microbiológica a los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare mortality at 30 days and hospital stay
? To compare the incidence of toxicity ( safety ).
? Analyze the plasma levels of colistin, colistimethate sodium , meropenem and if , in the patients studied , at different times of the treatment cycle and correlate with clinical and microbiological response and toxicity.
? Study the MICs of colistin and meropenem in strains from patients. Relate these initial MICs with the final outcome ( clinical and microbiological cure and mortality ) .
? Analyze interactions in vitro of antibiotics used alone and in combination against isolates ( synergy test ) .
? Analyze the bactericidal power of the serum of the patients and correlate with clinical and microbiological response .
? Describe the molecular epidemiology and mechanisms of resistance of P. aeruginosa strains isolated from extremely resistant patients. |
?Comparar la mortalidad a los 30 días y la estancia hospitalaria
?Comparar la incidencia de toxicidad (seguridad).
?Analizar los niveles plasmáticos de colistina, colistimetato sódico, y meropenem en su caso, en los pacientes estudiados, en diferentes momentos del ciclo de tratamiento y correlacionarlos con la respuesta clínica y microbiológica y con la toxicidad.
?Estudiar las CMIs de colistina y meropenem en las cepas provenientes de los pacientes. Relacionar estas CMIs iniciales con el pronóstico final (curación clínico-microbiológica y mortalidad).
?Analizar las interacciones in vitro de los antibióticos utilizados solos y en combinación frente a las cepas aisladas (tests de sinergia).
?Analizar el poder bactericida del suero de los pacientes incluidos y correlacionarlo con la respuesta clínica y microbiológica.
?Describir la epidemiología molecular y los mecanismos de resistencia de las cepas de P. aeruginosa extremadamente resistentes aisladas de los pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Both gender, aged 18 years old patients at time of the screening visit.
2. Patients with bacteremia and /or pneumonia due to extremely resistant P. aeruginosa with reduced sensitivity to meropenem and colistin susceptible that require treatment with colistine at physician criterion. In the case of bacteremia it would be enough with one positive blood culture for that type of P. aeruginosa. Pneumonia is defined with the following diagnostic criteria:
2.1 Acute onset of at least 3 of the following signs and symptoms (new or worsening)
a. Cough.
b . Purulent sputum.
c . Dyspnea.
d . Chest pain due to pneumonia.
2.2 At least 1 of the following:
a. Fever: defined as an axillary temperature superior or equal than 38 ° C
b . Hypothermia is defined as an axillary temperature minor than 35 ° C
c . Rales on lung auscultation and/or evidence of pulmonary consolidation (dullness to percussion , bronchial breath sounds or egophony) .
2.3 Presence of parenchymal infiltrates lobar, multilobar or compatible with an acute bacterial pneumonia in a lung study (example: chest radiography preferably posteroanterior and lateral, one plane is acceptable if it is conclusive; or computed tomography of chest) in the 48 hours prior to first dose of study drug. The researcher can interpret the imaging study to decide whether the patient is suitable for inclusion.
Patients with ventilator-associated pneumonia may also be included.
3. Significant culture of respiratory samples will be considered as the presence of extremely resistant P. aeruginosa sputum culture of good quality (grade V: more than 25 polymorphonuclear leukocytes per field, and less than 10 epithelial cells or grade IV: over 25 polymorphonuclear leukocytes per field and 10-25 epithelial cells per field), or bronchial aspirate with more than 104 CFU/mL, or bronchoalveolar lavage with more than 103 CFU/mL or telescoping catheter culture with more than 103 CFU / mL. The presence of positive blood cultures for P. aeruginosa extremelyresistant in a patient with pneumonia it will be attributable to pneumonia in absence of other apparent source although cultures of respiratory samples are negative.
4. Patients able to understand study implications and demonstrate thus signing the informed consent voluntarily. The unconscious patients may participate in the trial whenever a family member or legal representative sign the informed consent designed for this purpose.
5. Patients of childbearing potential must have a negative pregnancy test. |
1. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años de edad en el momento de la visita de selección.
2. Pacientes con bacteriemia y/o neumonía por P. aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem y sensible a colistina, y que precisen tratamiento con colistina a criterio de su médico responsable. En el caso de bacteriemia bastaría con un solo hemocultivo positivo para dicho tipo de P. aeruginosa. Para las neumonías se considerarán los siguientes criterios diagnósticos:
2.1.- Inicio agudo de al menos 3 de los siguientes signos y síntomas (aparición o empeoramiento):
a. Tos.
b. Producción de esputo purulento.
c. Disnea.
d. Dolor torácico debido a la neumonía.
2.2-. Al menos 1 de los siguientes:
a. Fiebre: definida como una temperatura axilar > 38 °C
b. Hipotermia: definida como una temperatura axilar < 35 °C
c. Estertores en la auscultación pulmonar y/o indicios de consolidación pulmonar (matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales o egofonía).
2.3.- Presencia de infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o parcheados compatibles con una neumonía bacteriana aguda en un estudio de imágenes pulmonar (p. ej., radiografía de tórax [RxT] posteroanterior y lateral preferiblemente, un solo plano es aceptable si es concluyente] o tomografía computarizada [TC] de tórax) en las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador puede interpretar el estudio de imágenes para decidir si el paciente es apto para la inclusión. No obstante, también puede interpretarlo el radiólogo local.
Los pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica también pueden incluirse. Ésta se define como el proceso neumónico que desarrollan los enfermos en ventilación mecánica entre las 48 horas de la intubación y las 48 horas de la retirada de la ventilación mecánica,
sin evidencia clínica de neumonía antes de la intubación.
3.- Se considerará cultivo significativo de muestras respiratorias la presencia de P. aeruginosa extremadamente resistente en un cultivo de esputo de buena calidad (grado V: más de 25 leucocitos polimorfonucleares por campo, y menos de 10 células epiteliales o grado IV: más de 25 leucocitos polimorfonucleares por campo y 10-25 células epiteliales por campo), o un broncoaspirado con más de 104 UFC/mL, o un lavado bronquioalveolar con más de 103 UFC/mL o un cultivo de catéter telescopado con con más de 103 UFC/mL. La presencia de hemocultivos positivos para P. aeruginosa extremadamente resistente en un paciente con neumonía se considerará atribuible a la neumonía en ausencia de otro foco aparente aunque los cultivos de las muestras respiratorias sean negativos. Si se aísla otro germen en las muestras respiratorias en cantidad significativa sería criterio de exclusión.
4. Pacientes capaces de comprender las implicaciones del estudio y que así lo demuestren mediante su firma voluntaria del consentimiento informado. Los pacientes inconcientes podrán participar en el ensayo siempre que un familiar o representante legal firme el consentimiento informado diseñado a estos efectos.
5.- Las pacientes potencialmente fértiles deberán tener un test de gestación negativo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Allergy to penicillin or colistin, or hypersensitivity to the active principle or any of drug study.
2. Epilepsy.
3.Pregnant or breast feeding.
4. Participation in any other clinical trial at 3 months prior to administration of the drug.
5. Colonization without infection.
6. Any other concomitant infection.
7. Polymicrobial bacteremia.
8. Las neumonías In: simultaneous cultivate for more germs.
9.In neumony: other not infectious Causes of pulmonary infiltration (heart failure, pulmonary thromboembolism, active pulmonary cancer).
9. Patient in terminal situation.
10. Renal failure that requieres substitutive treatment.
11. Antimicrobial active treatment active during more than 72 hours.
12. Women in fertile age and sexually active not able to use anticonceptive methods.
13. Any concomitant conditions that, in opinion of the investigator, could interfere at the study conduction.
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1. Alergia a la penicilina o a la colistina, o hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la ficha técnica de los medicamentos del estudio.
2. Epilepsia.
3. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4. Participación en alguna investigación clínica dentro de los 3 meses anteriores a la administración del fármaco.
5. Colonización sin infección.
6. Otra infección concomitante.
7. Bacteriemia polimicrobiana.
8. En las neumonías: cultivo valorable para más gérmenes de forma simultánea.
9.En las neumonías: otras causas no infecciosas de infiltrados pulmonares (insuficiencia cardíaca, tromboembolismo pulmonar, cáncer de pulmón activo).
9. Paciente en situación terminal.
10. Insuficiencia renal que precise tratamiento sustitutivo.
11. Tratamiento antimicrobiano empírico plenamente activo durante más de 72 horas.
12. Mujeres en edad fértil y vida sexual activa (se excluyen de esta definición mujeres cuya fecha de la última menstruación sea superior a un año a la inclusión en este estudio y aquellas a las que se les haya practicado una ligadura de trompas o una histerectomía), que no accedan a tomar medidas anticonceptivas aceptables durante el ensayo.
13. Cualquier afección concomitante que, en opinión del investigador, pudiera impedir la evaluación de la respuesta o que hiciera improbable completar el ciclo previsto de tratamiento y seguimiento (p. ej., una esperanza de vida menor de 30 días). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the rate of clinical and microbiological cure at 5-7 days after completion of therapy (test of cure ).
Clinical cure it's defined as resolution of all symptoms of bacteremia and / or pneumonia who were present at the time of extraction of blood or respiratory cultures initial samples.
Specifically bacteremia in clinical cure includes the resolution of fever (axillary temperature > 38 ° C ) if present, and the initial symptoms of the outbreak originating in bacteremia.
In patients with clinical cure pneumonia include resolution of respiratory and systemic symptoms and the PaO2/FiO2 ratio is stable or has improved.
Microbiological cure requires :
- In the case of bacteremia the disappearance of the initial bacteremia , ie , negative blood culture 5 -7th days after the end of treatment ( or above ( at visit 2 or 3).
- In the case of pneumonia if respiratory secretions cultures are negative in the test of cure. If the patient has secretions microbiological cure is assumed. |
Demostrar la superioridad en cuanto a eficacia de la combinación de colistina intravenosa con meropenem intravenoso en el tratamiento dirigido de la bacteriemia o neumonía por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente con sensibilidad reducida a meropenem, medida como curación clínica y microbiológica a los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación).
Se define curación clínica como la resolución de todos los síntomas de bacteriemia y/o neumonía que estuvieran presentes en el momento de la extracción del hemocultivo o de los cultivos de muestras respiratorias iniciales.
De forma específica en las bacteriemias la curación clínica incluye la resolución de la fiebre (temperatura axilar > 38ºC) si estaba presente, y de los síntomas iniciales del foco originario de la bacteriemia.
En pacientes con neumonía la curación clínica incluye la resolución de los síntomas respiratorios y sistémicos y que la ratio PaO2/FiO2 esté estable o haya mejorado.
La curación microbiológica exige:
- En el caso de las bacteriemias la desaparición de la bacteriemia inicial, es decir, hemocultivo negativo al 5º-7º días tras la finalización del tratamiento (o antes si se han
cursado por fiebre durante el tratamiento).
- En el caso de las neumonías si los cultivos de secreciones respiratorias son negativos en el test de curación. Si el paciente no tiene secreciones se asumirá la curación microbiológica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 5-7 days after completion of therapy (test of cure ). |
| A los 5-7 días tras la finalización del tratamiento (test de curación). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-To compare mortality at 30 days and hospital stay.
-To compare the incidence of toxicity (safety).
-Analyze the plasma levels of colistin, colistimethate sodium, meropenem and where appropriate, at different times of the treatment cycle and correlate with clinical and microbiological response and toxicity.
-Study the MICs of colistin and meropenem in strains from patients. Relate these initial MICs with the final outcome (clinical and microbiological cure and mortality).
-Analyze interactions in vitro of antibiotics used alone and in combination against isolates (synergy test).
- Analyze the serum bactericidal and correlate with clinical and microbiological response.
-Describe the molecular epidemiology and mechanisms of resistance of strains of P. aeruginosa isolated extremely resistant.
- Adverse events during treatment (nefrotoxicity/neurotoxicity/diarrhoea per Clostridium difficile). |
-Comparar la mortalidad a los 30 días y la estancia hospitalaria.
-Comparar la incidencia de toxicidad(seguridad ).
-Analizar los niveles plasmáticos de colistina, colistimetato sódico, y meropenem en su caso, en diferentes momentos del ciclo de tratamiento y correlacionarlos con la respuesta clínica y microbiológica y con la toxicidad.
-Estudiar las CMIs de colistina y meropenem en las cepas provenientes de los pacientes. Relacionar estas CMIs iniciales con el pronóstico final (curación clínico-microbiológica y mortalidad).
-Analizar las interacciones in vitro de los antibióticos utilizados solos y en combinación frente a las cepas aisladas (tests de sinergia).
-Estudios de la epidemiología molecular y mecanismos de resistencia a los antibióticos y testde sinergia de las cepas bacterianas aisladas.
-Eventos adversos durante el tratamiento(nefrotoxicidad /neurotoxicidad/diarrea por Clostridium difficile). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the first 30 days. |
| En los 30 primeros días. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the trial will be defined as the last visit of the last patient recruited. |
| Se considerará final del ensayo la fecha de la última visita del último sujeto reclutado. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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