Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel, 3-Arm Study of the Safety and Anti-Pruritic Efficacy of Nalbuphine HCl ER Tablets in Hemodialysis Patients with Uremic Pruritis
Summary
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EudraCT number |
2013-005625-22 |
Trial protocol |
PL RO |
Global end of trial date |
08 Jun 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jul 2016
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First version publication date |
03 Jul 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TR02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02143648 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Trevi Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
195 Church Street, 14th Floor, New Haven, United States, Connecticut 06510
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Public contact |
Clinical Trial Information, Trevi Therapeutics, Inc., 001 203304-2499, Thomas.Sciascia@trevitherapeutics.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information, Trevi Therapeutics, Inc., 001 203304-2499, Thomas.Sciascia@trevitherapeutics.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Jun 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are:
• To evaluate the effects of two doses of nalbuphine HCl ER tablets on the change from baseline in the worst itch Numerical Rating Scale (NRS) in hemodialysis patients with moderate to severe uremic pruritus.
• To evaluate the safety and tolerability of nalbuphine HCl ER in the study population.
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Protection of trial subjects |
An unblinded, independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) reviewed safety data. The DSMB periodically reviewed group-unblinded study information (on a treatment group level, using random letters instead of actual treatments) during the conduct of the study. If necessary, unblinding of individual subject data and treatment groups was possible.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
10 Nov 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 302
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 49
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Worldwide total number of subjects |
373
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EEA total number of subjects |
71
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
284
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From 65 to 84 years |
87
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 597 patients were screened of which 373 patients were randomized: 128 to nalbuphine HCl ER 60 mg BID, 120 to nalbuphine HCl ER 120 mg BID, and 125 to placebo. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one dose of randomized treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study staff, patients, and Sponsor were blinded to treatment assignment to avoid potential bias.
An unblinded, independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) periodically reviewed safety data.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Nalbuphine 60 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 60 mg twice daily (BID) followed by 6 weeks at 60 mg BID. 128 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 60 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nalbuphine hydrochloride (HCl) extended-release (ER) tablets
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Investigational medicinal product code |
Nalbuphine HCl ER
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
60mg BID, Oral use
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Arm title
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Nalbuphine 120 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 120 mg BID followed by 6 weeks at 120 mg BID. 120 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 120 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nalbuphine hydrochloride (HCl) extended-release (ER) tablets
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Investigational medicinal product code |
Nalbuphine HCl ER
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
120mg BID, Oral use
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo x 8 weeks twice daily (BID). 125 paients were rendomized to placebo. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Treatment was administered as oral tablets BID without regard to food. An equal number of tablets was administered to the active treatment and placebo arm for all given treatment visits over the duration of the study.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nalbuphine 60 mg
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Reporting group description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 60 mg twice daily (BID) followed by 6 weeks at 60 mg BID. 128 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 60 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nalbuphine 120 mg
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Reporting group description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 120 mg BID followed by 6 weeks at 120 mg BID. 120 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 120 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo x 8 weeks twice daily (BID). 125 paients were rendomized to placebo. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID, 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID, and 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post-treatment washout.
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Subject analysis set title |
Modified-Intent-to-Treat (MITT)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The Modified-Intent-to-Treat (MITT) analysis included all but two randomized patients, both excluded because they did not have any post-baseline evaluation.
The demographic and baseline characteristics for the MITT population were similar to those of the safety population.
Modified intent-to-treat population consisted of: Nalbuphine 60 mg: 128; Nalbuphine 120 mg: 120; Placebo: 123.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nalbuphine 60 mg
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Reporting group description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 60 mg twice daily (BID) followed by 6 weeks at 60 mg BID. 128 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 60 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||
Reporting group title |
Nalbuphine 120 mg
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Reporting group description |
Blinded titration over 2 weeks to a target dose of 120 mg BID followed by 6 weeks at 120 mg BID. 120 patients were randomized to nalbuphine HCl ER 120 mg BID. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo x 8 weeks twice daily (BID). 125 paients were rendomized to placebo. The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post- treatment washout. | ||
Subject analysis set title |
Safety
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID, 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID, and 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post-treatment washout.
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Subject analysis set title |
Modified-Intent-to-Treat (MITT)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The Modified-Intent-to-Treat (MITT) analysis included all but two randomized patients, both excluded because they did not have any post-baseline evaluation.
The demographic and baseline characteristics for the MITT population were similar to those of the safety population.
Modified intent-to-treat population consisted of: Nalbuphine 60 mg: 128; Nalbuphine 120 mg: 120; Placebo: 123.
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End point title |
Mean Reduction in Worst itch NRS During the Evaluation Period (MITT Population) [1] | ||||||||
End point description |
Primary TR02 outcome variable: change from baseline value to the Evaluation Period value (Weeks 7 and 8) in a patient’s mean Worst Itch NRS for each dose of nalbuphine, separately, and placebo. Statistical significance for the comparison of each nalbuphine arm to placebo was defined as a two-sided p-value ≤ 0.05.
A statistically significant reduction compared to placebo in Worst Itch NRS was demonstrated for the nalbuphine 120 mg BID (p=0.017) (Table 1).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Change from baseline value to the Evaluation Period value (Weeks 7 and 8).
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Please refer to the attached table - Table 1: TR02 Mean Reduction in Worst itch NRS During the Evaluation Period (MITT Population) |
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Attachments |
Table 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Reduction in Worst Itch NRS during the Evaluation Period Patients with Severe UP (NRS≥7) (MITT Population) | ||||||||
End point description |
An additional analysis for the subgroup of patients with severe uremic pruritus (Worst Itch NRS ≥7) at baseline was undertaken. As can be seen in Table 2, a statistically significant mean reduction in Worst Itch NRS was demonstrated for nalbuphine HCl ER 120 mg BID compared with placebo (p=0.007); the mean (SD) reduction was -4.48 (2.50) points and the least square mean difference from placebo was -1.39 points. Mean reduction for nalbuphine HCl ER tablets 60 mg BID with severe UP was not significantly greater than for placebo, and did not meet the criteria for being clinically meaningful.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Change from baseline value to the Evaluation Period value (Weeks 7 and 8).
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Attachments |
Table 2 |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
At least one Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) was reported by 94/317 (74.6%) patients in the nalbuphine 60 mg BID arm, 88/264 (73.3%) patients in the nalbuphine 120 mg BID arm, and 75/195 (61.0%) patients in the placebo arm of the study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
safety population
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Reporting group description |
The safety population consisted of 369 treated patients who received at least one (AM or PM) dose of randomized treatment. A total of 74 (57.5%) nalbuphine HCl ER 60 mg BID, 78 (65.0%) nalbuphine HCl ER 120 mg BID, and 101 (80.8%) placebo patients completed the full term of study participation through the end of the post-treatment washout. There were no notable differences in demographics and baseline characteristics in patients across treatment groups. The demographic and baseline characteristics for the MITT population were similar to those of the safety population. One death occurred in Study TR02. A subject in the placebo group died following nephrectomy (performed for pyelonephritis) with the post-operative development of an abscess and sepsis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Aug 2014 |
Clinical research Protocol TR02 v5.0 was produced for the following purposes:
• To incorporate a Data and Safety Monitoring Board (DSMB)
• To acknowledge hemodialysis adequacy guidelines
• To incorporate clarifications, administrative changes and correction of typographical errors throughout the protocol.
Previous version of the Protocol (version no. 4.0 of 24 June 2014) was submitted in Romania within initial submission. |
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10 Oct 2014 |
Clinical research Protocol TR02 v6.0 was produced for the following purposes:
• To clarify the timing and window of visits during the Washout and Safety Follow-up Period related to the last dose of drug
• To clarify the time period to calculate the total dose of erythropoiesis stimulating agent (ESA)
• To clarify the lower end of the study drug dosing window.
Protocol version no. 6.0 of 10 October 2014 was submitted in Poland within initial submission. |
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20 Jan 2015 |
Clinical research Protocol TR02 v7.0 was produced for the following purposes:
• To add central cardiac core laboratory read of study ECGs
• To incorporate EU directives
• To incorporate clarifications, administrative changes and correction of typographical errors throughout the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |