| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with an established diagnosis of LQT3 of at least 6 months. |
| Sujetos con un diagnóstico de síndrome de QTL3 establecido como mínimo 6 meses |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with LQT3 syndrome. |
| Sujetos con síndrome de QTL3 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10024803 |
| E.1.2 | Term | Long QT syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate, in subjects with LQT3, the effect of oral GS-6615 on mean daytime QTcF interval (in msec) after 24 weeks of treatment with GS-6615 (based on standard 12-lead ECG data). |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar, en sujetos con el tipo 3 del síndrome de QT prolongado o largo (QTL3), el efecto de GS-6615 por vía oral en el intervalo QTcF diurno medio (en ms) después de 24 semanas de tratamiento con GS-6615 (basado en datos de electrocardiogramas [ECG] estándar de 12 derivaciones) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate:
? The effect of oral GS-6615 on mean daily QTcF interval (in msec) after 24 weeks of treatment with GS-6615 (based on Holter data)
? The effect of oral GS-6615 on mean daytime QTcF interval (in msec) after 12 weeks of treatment with GS-6615 (based on standard 12-lead ECG data)
? The effect of oral GS-6615 on mean daily QTcF interval (in msec) after 12 weeks of treatment with GS-6615 (based on Holter data) |
Los objetivos secundarios de este estudio consisten en evaluar:
? El efecto de GS-6615 por vía oral en el intervalo QTcF diurno medio (en ms) después de 24 semanas de tratamiento con GS-6615 (basado en datos del estudio Holter)
? El efecto de GS-6615 por vía oral en el intervalo QTcF diurno medio (en ms) después de 12 semanas de tratamiento con GS-6615 (basado en datos de ECG estándar de 12 derivaciones)
? El efecto de GS-6615 por vía oral en el intervalo QTcF diario medio (en ms) después de 12 semanas de tratamiento con GS-6615 (basado en datos del estudio Holter) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Have the ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures.
2) Males and females 18 to 65 years old, inclusive, at time of Screening.
3) Subjects with an established diagnosis of LQT3 (by genotype testing) made at least 6 months prior to Screening.
4) Mean (of triplicate) QTc interval >= 480 msec (or >= 460 msec, for subjects who are currently taking ranolazine or Class I antiarrhythmic drugs such as mexiletine) at 4 or more time points, determined by standard 12-lead ECG, at Screening.
5) Subjects with an implanted cardiac device (eg, pacemaker, implantable cardioverter-defibrillator [ICD]) may participate in the study, provided that they are not predominantly ventricular-paced, in the judgment of the investigator.
6) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to utilize protocol-specified method(s) of contraception.
7) Willing and able to comply with the requirements of the protocol and directions from the clinic staff. |
1) Sujetos capaces de entender y firmar un documento de consentimiento informado, que deberá obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio.
2) Varones y mujeres de 18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la selección
3) Sujetos con un diagnóstico de síndrome de QTL3 (mediante análisis del genotipo) establecido como mínimo 6 meses antes de la selección
4) Media del intervalo QTc (por triplicado) >= 480 ms (o >= 460 ms, en los sujetos que estén tomando ranolazina o antiarrítmicos de clase I como mexiletina) en 4 o más puntos temporales, determinado mediante ECG estándar de 12 derivaciones, en la selección
5) Los sujetos que tengan un dispositivo cardíaco implantado (como marcapasos, desfibrilador cardioversor implantable [DCI]) podrán participar en el estudio siempre que, a criterio del investigador, su ritmo predominante no sea ventricular.
6) Los varones y las mujeres fértiles que mantengan relaciones heterosexuales deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
7) Sujetos con voluntad y capacidad para cumplir los requisitos del protocolo y las instrucciones del personal del centro |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known mutations associated with LQT1 or LQT2.
2) Known or suspected history of seizures or epilepsy.
3) History of heart failure defined as New York Heart Association (NYHA) Class IV and/or known left ventricular ejection fraction (EF) <= 45%.
4) Body mass index (BMI) >= 36 kg/m2 at Screening.
5) Any abnormal laboratory value or physical examination (PE) finding at Screening, judged by the investigator to preclude enrollment in the study.
6) Severe renal impairment at Screening (defined as an estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min/1.73m2, using the 4 Variable Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation), as determined by the study center.
7) Abnormal liver function tests at Screening, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2x ULN, or total bilirubin > 1.5x ULN.
8) Current treatment with drugs known to prolong the QT interval (not including beta-blockers).
9) Current use of Class I and Class III antiarrhythmic drugs other than amiodarone. Such medications should be discontinued for at least 5 half-lives prior to Day 1.
10) Current use of amiodarone. Chronic use of amiodarone should be discontinued for at least 3 months prior to Day 1.
11) Current use of ranolazine. Ranolazine should be discontinued for at least 3 days prior to Day 1.
12) Current use of drugs or products that are strong inhibitors or inducers of CYP3A. Such medications should be discontinued 5 half-lives prior to Day 1.
13) Participation in prior clinical studies of GS-6615. Subjects must have completed dosing of GS-6615 in the prior study at least 60 days prior to Screening.
14) Known hypersensitivity to GS-6615, its metabolites, or formulation excipients.
15) Females who are pregnant or breastfeeding. Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug is administered. A negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Day 1 are required for female subjects of childbearing potential.
16) Any clinically significant planned elective invasive surgery or procedure (including, but not limited to, pacemaker and/or ICD implantation and cervico-thoracic sympathectomy) during the projected treatment period.
17) An aborted cardiac arrest (ACA), ICD implantation, syncopal episode, or appropriate ICD therapy within 3 months prior to Screening.
18) Unless otherwise specified, participation in another investigational drug or investigational device study within the 30 days prior to Screening. Subjects participating in registries or observational studies are eligible for study participation.
19) Psychosocial or addictive disorders (including drug or alcohol abuse) that would interfere with the subject?s ability to give informed consent or could compromise compliance with the protocol.
20) In the judgment of the investigator, any clinically-significant ongoing medical or surgical condition that might jeopardize the subject?s safety or interfere with the conduct of the study.
21) Any other condition or circumstance that in the opinion of the investigator would preclude compliance with the study protocol. |
1) Mutaciones conocidas asociadas al tipo 1 y al tipo 2 del síndrome de QT largo (QTL1 o QTL2)
2) Antecedentes conocidos o sospechados de convulsiones o epilepsia
3) Antecedentes de insuficiencia cardiaca definida como clase IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fracción de eyección (FE) ventricular izquierda conocida <= 45 %
4) Índice de masa corporal (IMC) >= 36 kg/m2 en la selección
5) Cualquier valor analítico o exploración física (EF) anómalos en la selección que, en opinión del investigador, impida la inclusión en el estudio.
6) Insuficiencia renal grave en la selección (definida como una filtración glomerular estimada [FGe] < 30 ml/min/1,73 m2, utilizando la ecuación de 4 variables del Estudio "Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]" (Modificación de la dieta en la enfermedad renal), según lo determinado por el centro del estudio
7) Anomalías en las pruebas de la función hepática realizadas en la selección, definidas como alanina aminotransferasa(ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el límite superior de normalidad (LSN), o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN
8) Tratamiento actual con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT (excluidos los betabloqueantes)
9) Uso actual de antiarrítmicos de clase I y III distintos de amiodarona. Estos medicamentos deberán suspenderse desde por lo menos 5 semividas antes del día 1.
10) Uso actual de amiodarona. El uso crónico de amiodarona deberá suspenderse desde por lo menos 3 meses antes del día 1.
11) Uso actual de ranolazina. La ranolazina deberá suspenderse al menos 3 días antes del día 1.
12) Uso actual de fármacos o productos que son inhibidores o inductores potentes de la CYP3A. Estos medicamentos deberán suspenderse 5 semividas antes del día 1.
13) Participación en estudios clínicos previos de GS-6615. Los sujetos tendrán que haber completado la administración de GS-6615 en el estudio previo al menos 60 días antes de la selección.
14) Hipersensibilidad conocida a GS-6615, sus metabolitos o los excipientes de la formulación.
15) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en período de lactancia deberán estar dispuestas a interrumpir la lactancia antes de iniciar la administración del fármaco del estudio. En las mujeres fértiles se exigirá una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1.
16) Cualquier intervención quirúrgica o procedimiento invasivo previsto o programado que sea clínicamente significativo (entre otros, implantación de un marcapasos, implantación de un DCI o simpatectomía cervicotorácica) durante el período de tratamiento previsto.
17) Parada cardíaca recuperada (PCR), implantación de un DCI, episodio de síncope o tratamiento apropiado con un DCI en los 3 meses previos a la selección.
18) Salvo que se especifique otra cosa, participación en el estudio de otro fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la selección. Los sujetos que estén participando en estudios observacionales o con fines de registro serán elegibles para su participación en el estudio. .
19) Trastornos psicosociales o adictivos (como abuso de drogas o de alcohol) que interfieran con la capacidad del sujeto para otorgar su consentimiento informado o que comprometan el cumplimiento del protocolo
20) En opinión del investigador, presencia de cualquier condición médica o quirúrgica que sea clínicamente significativa y que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o interferir con la realización del estudio
21) Cualquier otro trastorno o circunstancia que, en opinión del investigador, impida el cumplimiento del protocolo del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the difference between mean daytime QTcF interval (in msec) (AUC0-6/6) at baseline and at Week 24 (based on standard 12-lead ECG data). |
| El criterio de valoración principal es la diferencia entre el intervalo QTcF diurno medio (en ms) (AUC0 6/6) en el momento basal y en la semana 24 (basado en datos del ECG estándar de 12 derivaciones). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be taken at baseline (Day 1) and at Week 24. |
| El criterio de valoración principal se tomará en el momento basal (Día 1) y en la semana 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints include:
? The difference between the mean daily (24 hour) QTcF interval (in msec) at baseline and at Week 24 (based on Holter data).
? The difference between the mean daytime QTcF interval (in msec) (AUC0-6/6) at baseline and at Week 12 (based on standard 12-lead ECG data).
? The difference between the mean daily (24 hour) QTcF interval (in msec) at baseline and at Week 12 (based on Holter data). |
Los criterios de valoración secundarios son:
1) La diferencia entre el intervalo QTcF medio diario (durante 24 horas) (en ms) en el momento basal y en la semana 24 (basado en datos del estudio Holter)
2) La diferencia entre el intervalo QTcF diurno medio (en ms) (AUC0 6/6) en el momento basal y en la semana 12 (basado en datos del ECG estándar de 12 derivaciones). .
3) La diferencia entre el intervalo QTcF diario medio (24 horas) (en ms) en el momento basal y en la semana 12 (basado en datos del estudio Holter) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the secondary endpoints, data will be acquired at baseline, Week 12 and Week 24. |
| Para los criterios de valoración secundarios, los datos serán adquiridos en el momento basal, en la semana 12 y en la semana 24. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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