| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with an established diagnosis of LQT3 of at least 6 months. |
| Soggetti con diagnosi stabile di LQT3 da almeno 6 mesi. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with LQT3 syndrome. |
| Soggetti con sindrome LQT3. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate, in subjects with LQT3,
the effect of oral GS-6615 on mean daytime QTcF interval (in msec) after
24 weeks of treatment with GS-6615 (based on standard 12-lead ECG
data). |
| L'obiettivo primario dello studio è valutare, in soggetti affetti da sindrome del QT lungo tipo 3 (LQT3), l'effetto di GS-6615 per via orale sull'intervallo QTcF medio (in msec) durante il giorno dopo 24 settimane di trattamento con GS-6615 (in base ai dati dell'elettrocardiogramma [ECG] a 12 derivazioni standard) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate:
• The effect of oral GS-6615 on mean daily QTcF interval (in msec) after 24 weeks of treatment with GS-6615 (based on Holter data)
• The effect of oral GS-6615 on mean daytime QTcF interval (in msec) after 12 weeks of treatment with GS-6615 (based on standard 12-lead
ECG data)
• The effect of oral GS-6615 on mean daily QTcF interval (in msec) after 12 weeks of treatment with GS-6615 (based on Holter data) |
Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare quanto segue:
• L’effetto di GS-6615 per via orale sull’intervallo QTcF medio (in msec) giornaliero dopo 24 settimane di trattamento con GS-6615 (in base ai dati dell’Holter)
• L'effetto di GS-6615 per via orale sull'intervallo QTcF medio (in msec) durante il giorno dopo 12 settimane di trattamento con GS-6615 (in base ai dati dell'ECG a 12 derivazioni standard)
• L'effetto di GS-6615 per via orale sull'intervallo QTcF medio (in msec) giornaliero dopo 12 settimane di trattamento con GS-6615 (in base ai dati dell'Holter)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Have the ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures.
2) Males and females 18 to 65 years old, inclusive, at time of Screening. 3) Subjects with an established diagnosis of LQT3 (by genotype testing) made at least 6 months prior to Screening.
4) Mean (of triplicate) QTc interval ≥ 480 msec (or ≥ 460 msec, for subjects who are currently taking ranolazine or Class I antiarrhythmic
drugs such as mexiletine) at 4 or more time points, determined by standard 12-lead ECG, at Screening. 5) Subjects with an implanted cardiac device (eg, pacemaker, implantable cardioverter-defibrillator [ICD]) may participate in the study, provided that they are not predominantly ventricular-paced, in the judgment of the investigator.
6) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to utilize specified method(s) of contraception.7) Willing and able to comply with the requirements of the protocol and
directions from the clinic staff. |
1) Essere in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure dello studio.
2) Uomini e donne di età compresa fra i 18 e i 65 anni, inclusi, al momento dello screening.
3) Soggetti con una diagnosi confermata di LQT3 (in base a test del genotipo) risalente ad almeno 6 mesi prima dello screening.
4) Intervallo QTc medio (di 3 misurazioni) ≥480 msec (o ≥460 msec per i soggetti attualmente in terapia con ranolazina o farmaci antiaritmici di Classe I come mexiletina) in 4 o più momenti di valutazione, determinato mediante ECG a 12 derivazioni standard, allo screening.
5) Soggetti con un dispositivo cardiaco impiantato (ad es. pacemaker, defibrillatore-cardioverter impiantabile [ICD]) possono partecipare allo studio, purché, a giudizio dello sperimentatore, non ricevano predominantemente stimolazione ventricolare.
6) I soggetti in età fertile di ambo i sessi che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare il/i metodo/i di contraccezione specificato/i dal protocollo
7) Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo e le istruzioni del personale clinico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Known mutations associated with LQT1 or LQT2.
2) Known or suspected history of seizures or epilepsy.
3) History of heart failure defined as New York Heart Association (NYHA) Class IV and/or known left ventricular ejection fraction (EF) ≤ 45%.
4) Body mass index (BMI) ≥ 36 kg/m2 at Screening.
5) Any abnormal laboratory value or physical examination (PE) finding at Screening, judged by the investigator to preclude enrollment in the
study.
6) Severe renal impairment at Screening (defined as an estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 30 mL/min/1.73m2, using the 4 Variable Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation), as determined by the study center.
7) Abnormal liver function tests at Screening, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2x ULN,
or total bilirubin > 1.5x ULN.
8) Current treatment with drugs known to prolong the QT interval (not including beta-blockers).
9) Current use of Class I and Class III antiarrhythmic drugs other than amiodarone. Such medications should be discontinued for at least 5 halflives prior to Day 1.
10) Current use of amiodarone. Chronic use of amiodarone should be discontinued for at least 3 months prior to Day 1.
11) Current use of ranolazine. Ranolazine should be discontinued for at least 3 days prior to Day 1.
12) Current use of drugs or products that are strong inhibitors or inducers of CYP3A. Such medications should be discontinued 5 half-lives
prior to Day 1.
13) Participation in prior clinical studies of GS-6615. Subjects must have completed dosing of GS-6615 in the prior study at least 60 days prior to
Screening.
14) Known hypersensitivity to GS-6615, its metabolites, or formulation excipients.
15) Females who are pregnant or breastfeeding. Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug is administered. A negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Day 1 are required for female subjects of childbearing potential.
16) Any clinically significant planned elective invasive surgery or procedure (including, but not limited to, pacemaker and/or ICD implantation and cervico-thoracic sympathectomy) during the projected treatment period.
17) An aborted cardiac arrest (ACA), ICD implantation, syncopal episode, or appropriate ICD therapy within 3 months prior to Screening.
18) Unless otherwise specified, participation in another investigational drug or investigational device study within the 30 days prior to Screening. Subjects participating in registries or observational studies are eligible for study participation.
19) Psychosocial or addictive disorders (including drug or alcohol abuse) that would interfere with the subject's ability to give informed consent or could compromise compliance with the protocol.
20) In the judgment of the investigator, any clinically-significant ongoing medical or surgical condition that might jeopardize the subject's
safety or interfere with the conduct of the study.21) Any other condition or circumstance that in the opinion of the investigator would preclude compliance with the study protocol. |
1)Mutazioni note associate alla sindrome del QT lungo di tipo 1 (LQT1) o alla sindrome del QT lungo di tipo 2 (LQT2). 2)Anamnesi nota o sospetta di convulsioni o epilessia.
3)Anamnesi di insufficienza cardiaca definita di Classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione (EF) ventricolare sinistra ≤45%. 4) Indice di massa corporea (BMI) ≥36 kg/m2 allo screening.
5)Qualsiasi anomalia nei valori di laboratorio o all'esame obiettivo allo screening che a giudizio dello sperimentatore precluda l'arruolamento nello studio.6)Grave insufficienza renale allo screening (definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2 usando l'equazione a 4 variabili Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]come determinato dal centro di studio. 7)Test di funzionalità epatica anomali allo screening, definiti come alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,5 x ULN.
8)Trattamento attuale con farmaci che è noto prolungano l'intervallo QT (esclusi i beta-bloccanti).
9)Uso attuale di farmaci antiaritmici di Classe I e Classe III diversi da amiodarone.Tali farmaci devono essere interrotti da almeno 5 emivite prima del Giorno 1. 10) Attuale uso di amiodarone. L’uso cronico di amiodarone deve essere interrotto da almeno 3 mesi prima del Giorno 1.
11)Attuale uso di ranolazina. La ranolazina deve essere interrotta almeno 3 giorni prima del Giorno 1. 12)Attuale uso di farmaci o prodotti forti inibitori o induttori del CYP3A. Tali farmaci devono essere interrotti 5 emivite prima del Giorno 1.13) Partecipazione a precedenti studi clinici su GS-6615. I soggetti devono aver completato il dosaggio di GS-6615 nello studio precedente da almeno 60 giorni prima dello screening.
14) Ipersensibilità nota a GS-6615, i suoi metaboliti o gli eccipienti della formulazione.
15) Donne in stato di gravidanza o che allattano. Le donne che allattano devono acconsentire a interrompere l’allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile saranno necessari un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo il Giorno 1.16) Qualsiasi intervento chirurgico o procedura invasiva elettiva programmata clinicamente significativa (compresi, ma non solo, impianto di pacemaker e/o ICD e simpatectomia cervico-toracica) durante il periodo di trattamento previsto. 17)Arresto cardiaco abortito (ACA), impianto di ICD, episodio sincopale o opportuna terapia con ICD nei 3 mesi precedenti lo screening. 18) Salvo altrimenti specificato, partecipazione a un altro studio su un farmaco o un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti lo screening. I soggetti partecipanti a registri o studi osservazionali sono idonei a partecipare allo studio.19) Disturbi psicosociali o dipendenze (compreso abuso di stupefacenti o alcol) che interferirebbero con la capacità del soggetto di fornire il consenso informato o che potrebbero compromettere la conformità al protocollo.
20) A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi condizione medica o chirurgica in corso clinicamente significativa che potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con la condizione dello studio.
21) Qualsiasi altra condizione o circostanza che, nel parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la conformità al protocollo dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the difference between mean daytime QTcF interval (in msec) (AUC0-6/6) at baseline and at Week 24 (based on standard 12-lead ECG data) |
| L'endpoint primario è la differenza tra intervallo QTcF medio (in msec) durante il giorno (AUC0-6/6) al basale e alla Settimana 24 (in base ai dati degli ECG a 12 derivazioni standard). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be taken at baseline (Day 1) and at Week 24 |
| L'endpoint primario sarà registrato al basale (Giorno 1) e alla settimana 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary endpoints include: • The difference between the mean daily (24 hour) QTcF interval (in msec) at baseline and at Week 24 (based on Holter data). • The difference between the mean daytime QTcF interval (in msec) (AUC0-6/6) at baseline and at Week 12 (based on standard 12-lead ECG data). • The difference between the mean daily (24 hour) QTcF interval (in msec) at baseline and at Week 12 (based on Holter data). |
| Gli endpoint secondari includono: 1) La differenza tra l’intervallo QTcF medio (in msec) giornaliero (24 ore) al basale e alla Settimana 24 (in base ai dati dell’Holter). 2) La differenza tra l'intervallo QTcF medio (in msec) durante il giorno (AUC0-6/6) al basale e alla Settimana 12 (in base ai dati dell'ECG a 12 derivazioni standard). 3) La differenza tra l'intervallo QTcF medio (in msec) giornaliero (24 ore) al basale e alla Settimana 12 (in base ai dati dell'Holter). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the secondary endpoints, data will be acquired at baseline, Week 12 and Week 24 |
| Per gli endpoint secondari, i dati verranno acquisiti al basale, alla settimana 12 e alla settimana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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